DENGUE: UMA REVISÃO NARRATIVA DA LITERATURA

DENGUE: UMA REVISÃO NARRATIVA DA LITERATURA

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Fernanda Aparecida Goveia Freitas¹; Luara Fernanda de Andrade ²

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¹ Centro Universitário UNA, Divinópolis, Brasil

[email protected]

² Centro Universitário de Belo Horizonte, Belo Horizonte, Brasil

[email protected]

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RESUMO

A dengue é uma doença causada por um vírus do gênero Flavivírus, transmitida por mosquitos do gênero Aedes. O Aedes Aegypti é o seu principal vetor e devido a sua ampla distribuição e adaptação em ambientes urbanos e peridomiciliares, há uma grande predominância da dengue em cidades. O habitat ideal para o mosquito é encontrado nos países tropicais, deste modo, o Brasil é receptivo a sua proliferação. Além dos fatores climáticos, a urbanização não planejada também influencia na amplificação do mosquito, em razão do aumento de reservatórios para sua propagação. Geralmente, a dengue é autolimitada, ocorrendo quadros inespecíficos de mal-estar, febre e fraqueza, sem maiores complicações. Entretanto, em alguns casos podem acontecer hemorragia intensa e choque hemorrágico, provocados pela perda de sengue e fluídos corporais. Além disto, tem se observado formas atípicas da dengue com manifestações hepáticas, renais, pulmonares, neurológicas e cardiovasculares. O presente artigo tem como intuito a realização de uma ampla revisão bibliográfica sobre a dengue, sendo, portanto, de grande utilidade para a comunidade científica.

Palavras-chave: Dengue; dengue hemorrágica, manifestações atípicas da dengue, doenças tropicais.

1 INTRODUÇÃO

A dengue é uma doença viral ocasionada pelo vírus DENV, disseminada por mosquitos do gênero Aedes. O ciclo de transmissão urbana apresenta maior relevância, necessitando de cautela com o mosquito Aedes Aegypti. Nas últimas quatro décadas houve um aumento significativo de casos de dengue nas regiões tropicais, principalmente na época das chuvas. O Brasil apresenta as características climáticas ideais para a propagação do mosquito vetor e como possuí grandes aglomerados urbanos com carência de infraestrutura, propicia uma enorme diversidade de reservatórios, possibilitando uma intensa transmissão viral. [1-2]

As características biológicas do vírus influenciam na gravidade e incidência das infecções, devendo se considerar o seu sorotipo (DENV-1, DENV-2, DENV-3 ou DENV-4), a taxa de replicação, sequência de infecções, virulência das cepas e características do hospedeiro, como, por exemplo, sistema imunológico e idade. Além disto, cada sorotipo da dengue possuí variações genéticas, existindo subtipos ou genótipos diferentes. [1]

Diversos estudos foram realizados na tentativa de elucidar quais fatores estariam envolvidos na manifestação da dengue grave. Os resultados obtiveram relação com a carga viral na fase aguda, tempestade de citocinas do hospedeiro, patogênese mediada por anticorpos, fatores genéticos e nutrição do hospedeiro. O diagnóstico da dengue é feito através da sorologia, a qual consegue detectar o vírus, anticorpos presentes, antígenos ou a combinação de antígenos e anticorpos. [3]

O início da patogênese do vírus da dengue se relaciona com a sua interação com receptores específicos presentes na superfície celular. A disseminação da infecção viral pelo organismo, necessita da transferência do genoma viral e das proteínas acessórias das células infectadas para células não infectadas. O vírus da dengue apresenta RNA fita simples de sentido positivo e é envolto por um envelope com dupla camada lipídica. Acredita-se que a fixação e penetração do vírus DENV é mediada por sua proteína E, situada na bicamada lipídica. De acordo com estudos envolvendo culturas de tecidos, a temperatura, pH, força iônica e composição do meio, influenciam na ligação do vírus a célula. [4]

As medidas de controle da dengue, adotadas pelo Brasil nos últimos anos, não trouxeram grande efetividade. Como grande parte da população reside em áreas carentes de infraestrutura, é necessário a transformação dessas áreas urbanas, na tentativa de reduzir a sobrevivência dos mosquitos vetores e, como consequência, a força de transmissão viral. A transmissão acontece no período de viremia, ou seja, enquanto houver a presença de vírus no sangue do homem. Este período se inicia um dia antes do aparecimento da febre e dura até o sexto dia da doença. A vigilância epidemiológica é de extrema importância, devendo haver um monitoramento da circulação viral e identificação das diferenças genéticas entre os sorotipos, para, deste modo, determinar a magnitude e gravidade das epidemias. [5]

A dengue clássica apresenta febre alta, erupções cutâneas, dores musculares e articulares. Nos casos mais graves pode ocorrer hemorragia intensa e choque hemorrágico. Além disto, o acometimento hepático, renal, neurológico, pulmonar e cardiovascular, estão relacionados a dengue grave, necessitando de cuidados intensivos. [3]

A dengue é, portanto, uma doença de caráter endêmico no Brasil, ocorrendo principalmente durante o verão. Milhares de indivíduos são infectados a cada ano, sendo que muitos manifestam formas graves e evoluem para o óbito. Deste modo, é de extrema necessidade identificar quais os fatores estão relacionados ao desenvolvimento de quadros mais graves da doença, qual o mecanismo de ação do vírus no organismo e quais possíveis medidas podem ser adotadas na tentativa de controlar a reprodução do mosquito vetor e a incidência da doença. Este artigo foi escrito com o intuito de realizar uma vasta revisão bibliográfica, contendo as informações mais relevantes sobre a dengue e os principais estudos acerca do tema. Logo, com o agrupamento destes fundamentos, espera-se contribuir expressivamente com a difusão de conhecimento científico.

2 METODOLOGIA

Foi realizada uma extensa pesquisa bibliográfica nas bases de dados, PubMed e Scielo, visando reunir os principais estudos sobre a dengue. Os temas pesquisados foram: histórico, contextualização e condição atual da dengue, dados epidemiológicos da dengue no Brasil, sintomas da dengue clássica, incidência e manifestação da dengue hemorrágica, fisiopatologia da dengue hemorrágica, gravidade e incidência da dengue, medidas de prevenção e controle do mosquito Aedes Aegypti no Brasil, métodos de diagnóstico laboratorial da dengue, mecanismo molecular da patogênese do vírus da dengue, vacinas para dengue, vacinas contra a dengue aprovadas no Brasil, conduta de tratamentos em casos de dengue, manifestação hepática em casos de dengue, acometimento neurológico em infecções por dengue, complicações cardiovasculares em virtude do vírus DENV, agressão ao sistema pulmonar em casos de dengue e manifestações renais em infecções por dengue. Os artigos foram selecionados levando em consideração a sua relevância, data de publicação e encaixe dentro do tema pesquisado. Além disto, foi verificado a veracidade das informações encontradas. É importante destacar que algumas temáticas não possuem grandes comprovações científicas, compreendendo suposições de acordo com pequenas evidências.

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3 O VÍRUS DA DENGUE

A dengue é uma arbovirose humana causada pelo vírus DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4) do gênero Flavivírus, sendo transmitida por mosquitos do gênero Aedes, acometendo milhares de indivíduos a cada ano. Diversos mosquitos do gênero Aedes podem atuar como vetores, especialmente Aedes Aegypti e Aedes Albopictus. No entanto, o ciclo de transmissão urbana é o mais importante, tendo a atenção voltada para o Aedes Aegypti. A infecção por DENV possuí um período de incubação de 3-14 dias com sintomas semelhantes ao resfriado comum e gastroenterite. [1]

Durante os últimos 40 anos, as áreas tropicais tiveram aumento exponencial dos vírus e mosquitos vetores da dengue. Os maiores índices de infestação vetorial ocorrem durante a estação chuvosa, ou seja, de dezembro a maio. O Brasil é um dos primeiros colocados na classificação que pontua o número de casos notificados e o risco de ocorrência da dengue, chegando em algum momento a ocupar 60% dos casos de dengue notificados no mundo. [1]

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4 HISTÓRICO E CONDIÇÃO ATUAL

Após a pandemia de dengue que ocorreu na Ásia e no Pacífico, a infecção se espalhou, alcançando o Brasil (estado do Rio de Janeiro) em 1845, quando foi relatada a primeira epidemia de dengue no país. Em 1851, 1853, 1916 e 1923 foram registradas outras epidemias. [1]

Posteriormente, foi em 1991, em Roraima, a primeira evidência de uma nova epidemia de dengue (DENV-1 e DENV-4), ocasionada pela recente infestação do mosquito Aedes Aegypti nas áreas urbanas. A América Central e América do Sul começaram a ter grande aumento nos casos de dengue durante meados da década de 1990. Antes, os números de casos eram significativos, sobretudo no Sudeste Asiático. [1]

Durante a Segunda Guerra Mundial, a malária e a dengue foram as principais doenças que acometeram as tropas e graças a movimentação destas tropas e do material bélico, o mosquito vetor pode ser transportado para diversas regiões. Após a Segunda Guerra Mundial a globalização se impulsionou, e, com isto, houve um aumento no deslocamento dos patógenos entre as diversas regiões do mundo. Além disto, ocorreu um grande progresso no crescimento econômico de vários países do Sudeste Asiático, permitindo a expansão das áreas urbanas. Foi neste período que surgiram as primeiras epidemias de dengue hemorrágica. [2]

Três fatores principais contribuíram para as recentes epidemias de dengue: globalização, urbanização e carência de controle efetivo do mosquito. Nas últimas décadas do século XX, o alto crescimento populacional, a urbanização sem planejamento e a globalização, permitiram o ressurgimento de doenças que haviam sido erradicadas. Deste modo, este cenário criou condições ideais para a propagação do mosquito vetor, proporcionando a manutenção do vírus e a geração de cepas epidêmicas periódicas. Sendo assim, o Brasil possibilita características receptivas ao vetor, o que permite a transmissão viral intensa. O país possui um clima tropical favorável, grandes áreas de urbanização precária e uma boa parcela da população vivendo com infraestrutura deficiente, especialmente em relação à coleta de lixo e abastecimento de água. Portanto, inúmeros habitats são propiciados para a deposição de ovos e proliferação do mosquito. [2]

Além do mais, a reintrodução do vetor na segunda metade da década de 1970 foi facilitada devido à queda na vigilância entomológica e as estratégias de combate ao mosquito, o que se deve principalmente a declaração feita em 1969, que evidenciava que a guerra contra as doenças infecciosas havia sido vencida. De fato, a dengue foi controlada com a febre-amarela durante as décadas de 1950 e 1960, através do programa de erradicação do Aedes Aegypti, cujo encerramento ocorreu no início da década de 1970. As três décadas seguintes foram marcadas por uma deterioração na infraestrutura de saúde pública e medidas de higiene, o que possibilitou uma diminuição da proteção contra doenças infecciosas. Deste modo, houve não apenas a reintrodução do vetor no país, mas também a sua expansão territorial desenfreada. [2]

O DENV-1 foi introduzido em 1977, o DENV-2 e DENV-4 em 1981 e o DENV-3 em 1994. Acredita-se que diversas cepas de cada sorotipo foram introduzidas e ambas as quatro se tornaram endêmicas. Posteriormente a observações, foi concluído que após a introdução de determinado sorotipo, acontece um surto epidêmico. Foi registrado que depois de um padrão repetido de ondas epidêmicas, ouve um período de baixa incidência da doença, o que provavelmente se deve mais a diminuição de indivíduos suscetíveis do que as medidas de controle. Padrões diferentes foram visualizados nos anos de 1994 e 1998, no entanto, pressupõem-se que isto se deve a progressão de DENV-1 e DENV-2 em populações urbanas que estavam anteriormente livres da doença. [2]

No verão de 2002, o Rio de Janeiro foi acometido por uma grave epidemia de dengue, causada em 99% dos casos pelo DENV-3. Foram notificados 288.245 casos, sendo que 1831 correspondiam a casos de dengue hemorrágica. Além disto, foi relatado envolvimento neurológico em 1 paciente que demonstrou um quadro de encefalite, o que foi confirmado com a detecção do RNA do vírus DENV-3 em amostra do líquido cefalorraquidiano. [6]

A princípio, a população havia sido submetida aos vírus DENV-1 e DENV-2, deste modo, havia uma alta suscetibilidade da população ao DENV-3. Ao chegar ao país, o DENV-3 encontrou uma enorme quantidade de mosquitos vetores na maioria das cidades, proporcionando a propagação deste sorotipo, que como consequência, promoveu a pior epidemia de dengue já registrada no Brasil. Este fato pode ter sido viabilizado pela alta circulação do vírus DENV-3 em uma população que não estava previamente imunizada para este sorotipo e a alta densidade do vetor. ⁶

Nesta epidemia, o número de casos de dengue hemorrágica superou em um ano o número de casos notificados desde 1986. A incidência anual de infecção por dengue em 2002, no Estado do Rio de Janeiro, atingiu, 1735 por 100.000 habitantes. A região metropolitana do Rio de Janeiro e os municípios vizinhos, notificaram 246.803 casos e 83 óbitos. [6]

Observando-se os dados dos pacientes que não vieram a óbito, as manifestações clínicas mais frequentes foram febres, cefaleias e mialgias, sendo semelhante às epidemias de DENV-1 ocorridas nos anos de 1986 e 1987. Já a hipotensão, prostração e formas hemorrágicas foram mais recorrentes nos indivíduos acometidos pela epidemia de DENV-3. [6]

Nas próximas 4 décadas após 1970, a falta de recursos públicos destinados ao combate a dengue e a ênfase na tecnologia de pulverização espacial de inseticidas asseguraram um fracasso no controle dos mosquitos vetores. Grande parte dos mosquitos se localizam em ambientes internos onde a pulverização não é alcançada e para que ocorresse a pulverização era necessário que os médicos relatassem os casos, atrasos neste processo levavam a uma pulverização tardia para que a medida fosse efetiva. [2]

O grande aumento do número de automóveis nos últimos anos concedeu a geração de criadouros para a proliferação do mosquito vetor da dengue. Consoante a isto, podemos visualizar que a mudança no estilo de vida nos últimos 30 anos favoreceu a incapacidade de controlar a dengue. [2]

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5 GRAVIDADE E INCIDÊNCIA

A gravidade e a incidência das infecções podem ser determinadas pelas características biológicas do vírus, ou seja, o seu sorotipo (DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4), a sequência de infecções, taxa de replicação, virulência das cepas, características do hospedeiro (sistema imunológico, idade etc.) e o ambiente. [1]

Halsted propôs uma hipótese de infecções sequenciais, onde decorria o fenômeno de imunoamplificação ou formação de imunocomplexos em razão da presença de anticorpos para um dos sorotipos da dengue em indivíduos que foram infectados por um novo sorotipo. Dessa forma, estes indivíduos possuiriam um fator de risco e estariam mais propensos a manifestação da dengue hemorrágica, sendo que esta estaria relacionada a estes processos fisiopatológicos. No entanto, muitos casos de dengue hemorrágica foram descritos em indivíduos que não haviam sido infectados previamente com o vírus da dengue, o que contraria a teoria de infecções sequenciais. Sendo assim, é necessário novas pesquisas visando identificar outros fatores envolvidos, como, por exemplo, virulência da cepa viral, comorbidades e genética do hospedeiro. [1]

As infecções provocadas pelo vírus podem ser assintomáticas, subclínicas ou sintomáticas. As infecções sintomáticas que vão desde uma doença branda, semelhante à gripe, são reconhecidas como dengue (DF). Já as formas graves da doença são ditas como dengue grave (SD). A dengue grave anteriormente era conhecida como febre hemorrágica da dengue (FHD) ou síndrome do choque da dengue (DSS). [1]

Há diferentes genótipos do vírus da dengue. Este fator pode ter contribuído para o aumento da transmissibilidade, patogenicidade e nas propriedades de virulência. O aumento da diversidade genética possibilita aumento da replicação viral após infecções heterólogas, o que se deve a limitada imunidade de reação cruzada. [3]

Cada um dos quatro tipos de vírus DENV possuem variações genéticas. Deste modo, tem-se subtipos ou genótipos diferentes. O DENV-1 possuí cinco genótipos, denominados de I a V. O genótipo V foi detectado no Brasil em 2009-2010 nos estados do Rio de Janeiro e Espírito Santo. Foram agrupados em um clado (linhagem II) as cepas circulantes do genótipo V. O outro clado (linhagem I) reúne as cepas anteriores de DENV-1. Em 2010 e 2011 surgiu outro clado (linhagem III) que correspondia a amostras identificadas no Rio de Janeiro. [3]

O DENV-2 dispõe de seis genótipos: asiático I, asiático II, sudeste asiático/americano, cosmopolita, americano e genótipos silvestres. As cepas de DENV-2 circulantes no Brasil pertencem a linhagens diferentes do genótipo do sudeste asiático/americano. ³

O DENV-3 detém cinco genótipos designados de I a V de acordo com análise filogenética. A maioria das amostras brasileiras pertencem ao genótipo III, no entanto, o genótipo I foi isolado em Minas Gerais entre 2002 -2004, provocando um caso fatal. Foram identificados no Brasil quatro linhagens diferentes (I a IV) do genótipo III (DENV-3). No entanto, apenas as linhagens I e II parecem ter se estabelecido definitivamente no país. [3]

O DENV-4 apresenta quatro genótipos (I a IV). O genótipo IV é a única cepa de DENV-4 que foi isolada de macacos sentinelas na Malásia. [3]

A dengue clássica e a dengue hemorrágica foram descritas no Brasil com maior incidência na população adulta, em oposição ao que ocorreu no sudeste asiático, onde ambas as manifestações de dengue foram relatadas com maior incidência nas crianças. Entretanto, a partir de 2007 houve uma mudança deste padrão observado no Brasil, ocorrendo significativo aumento de dengue hemorrágica na faixa etária de menores de 15 anos. Em 2008 se verificou novamente este fenômeno na epidemia que atingiu o Rio de Janeiro, onde 50% dos casos de dengue e 86% dos óbitos foram em menores de 15 anos. Esta mudança na faixa etária de incidência da dengue hemorrágica permanece sendo observada nos últimos anos. Supõem-se que esta mudança esteja relacionada a diminuição gradativa do número de idosos suscetíveis e a abundância de crianças expostas ao vírus. [3]

Alguns estudos foram realizados em regiões epidêmicas na tentativa de levantar hipóteses sobre o desenvolvimento da dengue grave (SD), o que incluí: tempestade de citocinas do hospedeiro, carga viral na fase aguda, patogênese mediada por anticorpos, fatores genéticos e nutrição do hospedeiro. [3]

O DENV pode interagir com hepatócitos, células dendríticas, monócitos/macrófagos e células endoteliais. Deste modo, há liberação de mediadores imunes em casos de dengue grave. No entanto, ainda não está claro o papel das citocinas na patogênese da dengue e como sua produção é induzida. [3]

Alguns relatos sugerem que o DENV-2 e o DENV-3 provocam doença mais grave que os outros sorotipos e que a manifestação mais branda ocorre nos casos de DENV-4. A maioria das epidemias que acometeram as Américas tiveram DENV-2 em maior prevalência. Dessa forma, este sorotipo foi classificado como o mais relevante epidemiologicamente em razão dos surtos intensos. Em sequência tem-se o DENV-3, DENV-1 e DENV-4. [3]

Supõem-se que o tipo de DENV envolvido e a composição genética do hospedeiro podem explicar algumas disparidades nas manifestações clínicas visualizadas. Acredita-se que os polimorfismos genéticos podem fornecer proteção ou predisposição a formas mais graves de dengue. [3]

Medir a carga real da doença da dengue é complexo. Infelizmente muitos erros de diagnóstico são visualizados, a taxa de letalidade é baixa e há uma vigilância precária. A maioria dos países endêmicos possuem um sistema de vigilância passiva, onde subestimam a quantidade de indivíduos infectados pela dengue, principalmente aqueles que apresentam casos leves e manifestações atípicas. Os dados relatados pela Organização Mundial da Saúde não condizem com a realidade, apresentando resultados inveridicamente baixos. [2]

A determinação laboratorial da dengue é feita através da sorologia, cujo objetivo é detectar o vírus, anticorpos presentes ou a combinação de antígenos e anticorpos (IgM e IgG específicos anti-DENV). Além disto, pode se detectar o antígeno NS1 do vírus e realizar testes de detecção de ácido nucleico (TaqMan, PCR de ponto final e outros ensaios para detecção de ácido nucleico). Pode se constatar NS1 por ELISA, sendo este método sensível (+90%) em casos de infecções primárias por DENV. Em infecções secundárias a sensibilidade varia entre 60 e 80%. Devido alguns ELISAS NS1 possuírem baixa sensibilidade ao DENV-4, há um favorecimento aos resultados errôneos de dados epidemiológicos sobre casos de DENV-4 no Brasil. Deve se destacar que o teste ELISA não é suficiente para triagem em doadores de sangue. [3]

Nos países asiáticos a subnotificação é intensa, deste modo, frequentemente há falhas nos relatos de casos de dengue. Estimativas indicam que cerca de 50 a 200 milhões de casos de dengue que se manifestam com doença febril leve não são relatados como dengue. Além disto, excessos de casos graves não são descritos como dengue devido à manifestação clínica atípica. [2]

Há uma grande dificuldade em controlar a proliferação do Aedes Aegypti, principalmente por se tratar de um mosquito com grande potencial em se adaptar a diversas condições ambientais desfavoráveis. Em razão da tendência do mosquito em adquirir resistência aos inseticidas, novas pesquisas devem ser realizadas em busca de produtos inovadores que não tragam prejuízo ao meio ambiente e sejam eficazes. [2]

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6 MECANISMO MOLECULAR DA PATOGÊNESE

Um dos primeiros passos para a patogênese do vírus da dengue é a sua interação com receptores específicos identificados na superfície celular. A célula hospedeira facilita a entrada do vírus ao possuir receptores de superfície, demonstrar atividade endocítica, gerar sinais para penetração e dispor de mecanismos de transporte intracelular. [4]

É difícil a identificação das moléculas que atuam como receptores, principalmente devido ao seu baixo número nas células e a pequena afinidade entre as partículas virais e as moléculas receptoras. Apesar disto, marcadores radioativos podem ser utilizados nas partículas virais para marcar seu destino. Existem também diversos métodos imunoquímicos modernos usados para identificação de diversos receptores. [4]

O gênero Flavivírus do vírus DENV possuem epítopos de grupos comuns na proteína de envelope, deste modo, há uma grande possibilidade de reação cruzada nos testes sorológicos, dificultando o diagnóstico correto, especialmente os quatro sorotipos da dengue. [4]

De acordo com a estrutura dos flavivírus, acredita-se que eles utilizam um mecanismo de fusão, onde os barris betas distais do domínio II da glicoproteína E são introduzidos na membrana celular. [4]

Para que a infecção viral se dissemine pelo organismo, o genoma viral e proteínas acessórias são transferidos de células infectadas para células não infectadas. Este processo é diferente conforme os tipos de vírus. Em alguns, envolve prévia montagem do vírus na célula infectada e liberação de virions no meio extracelular, os quais se ligam a novos receptores de células hospedeiras. Posteriormente, ocorre endocitose por meio de penetração na membrana e revestimento do genoma viral que é recolocado no núcleo e/ ou outras regiões da célula. [4]

Estudos indicam que as variações genéticas encontradas nas cepas do vírus, podem influenciar na virulência e elucidar a alteração no padrão da doença. Os vírus evoluíram de modo a adquirir estratégias para reconhecer e se ligar às células hospedeiras, muitas das vezes adquirindo também capacidade de evasão do sistema imune. [4]

Para que um vírus infecte a célula ele precisa se ligar a receptores presentes em sua superfície. ​​ Há uma ligação entre receptores virais específicos encontrados nas membranas plasmáticas da célula hospedeira e proteínas de superfície do vírion. Ambos os vírus, envelopados e não envelopados, apresentam diversas proteínas que podem se ligar a vários receptores diferentes, proporcionando versatilidade quando se considera a capacidade de infectar as células. [4]

Atualmente, estudos estão sendo desenvolvidos na tentativa de elucidar quais receptores das células hospedeiras estão envolvidos na ligação do vírus, sendo os principais: proteínas, receptores Fc, glicosaminoglicanos (GAGS) e moléculas associadas a CD14 de ligação a lipopolissacarídeos. [4]

De acordo com pesquisas envolvendo sistemas de culturas de tecidos, alguns fatores influenciam na ligação do vírus a célula, como por exemplo: temperatura, pH, força iônica, presença de soro e composição do meio. A penetração do vírus DENV na célula-alvo é dependente do pH, que deve estar em torno de 6,5. ​​ Além disto, estudos do mecanismo de entrada dos flavivírus nas células, sugerem que a entrada do vírus nos macrófagos é dependente de anticorpos, sendo mediada por receptores Fc. Os macrófagos e monócitos são as células alvo principais do vírus DENV, acompanhados por linfócitos B e células da medula óssea. [4]

O vírus da dengue possuí RNA fita simples de sentido positivo, envolvido por um envelope contendo uma camada dupla de lipídeos. Este RNA codifica sete proteínas não estruturais e três proteínas estruturais. As proteínas estruturais são: proteína C (nucleocapsídeo), M (proteína associada a membrana) e E (proteína do envelope). Já as proteínas não estruturais são nomeadas NS1, NS2, NS3, NS4, NS5, NS6 e NS7. Para que a infecção ocorra é necessário que o vírus DENV entre nas células e libere o nucleocapsídeo. Este processo é viabilizado pela fusão da membrana viral com a membrana celular. O colesterol presente na membrana facilita a fusão com o vírus, no entanto, não é um fator necessário para que o processo se realize. A fusão também pode ocorrer com as membranas endossomais presentes nas organelas após o vírus ter sido internalizado na célula. [4]

Alguns estudos de microscopia eletrônica relataram que possivelmente a fixação do vírus a célula hospedeira ocorre independentemente da temperatura (37°C ou 40°C), no entanto, a penetração do vírus só ocorre a 37°C. A penetração pode ser feita com a fusão da membrana em células C6/36 dos mosquitos ou através de endocitose mediada por receptor em monócitos/macrófagos. ​​ A fixação e penetração do vírus DENV é mediada pela proteína E do vírus, situada na bicamada lipídica. Deste modo, a proteína E é o alvo do vírus e o modulador da resposta imune da célula hospedeira. Mutações nos dois sítios de glicosilação-N da proteína E interferem na fusão da membrana e na neurovirulência. Ainda é necessário estudos para se compreender a funcionalidade dos carboidratos associados. [4]

Deste modo, a proteína E é necessária para a ligação do vírus ao seu receptor e para a sua entrada na célula hospedeira. A função da proteína E na fusão da membrana é regulada por sua interação com outra proteína, a proteína viral prM. Esta proteína estabiliza alguns epítopos presentes na proteína E que são sensíveis a alterações de pH. Dessa forma, evita-se possíveis alterações conformacionais que ocorrem em pH ácido. A proteína prM em associação a proteína E foi incluída em formulações de vacinas contra os flavivírus devido o desempenho imunogênico e protetor. Como já foi descrito, embora a infecção de algumas células pareça envolver a adesão mediada por anticorpos anti-DENV através da ligação dos domínios Fc a receptores Fc dos monócitos, isto não explica infecções primárias em indivíduos sem anticorpos ou a infecção em células que não expressam os receptores Fc. No entanto, alguns estudos anteriores relataram uma proteína presente na superfície celular de monócitos humanos como responsável pela ligação do vírus da dengue em ausência de anticorpos específicos do vírus. Como os flavivírus são vírus simples que possuem apenas uma proteína de envelope, é possível que o ectodomínio do vírus do envelope seja o responsável pela ligação na célula-alvo. [4]

A suscetibilidade de uma célula a DEN-4 pode ser determinada pela presença de receptores aos quais a proteína E viral podem se ligar. Mutações nesta proteína alteram a virulência das variantes do vírus, sugerindo ainda mais o seu envolvimento na ligação do vírus ao seu receptor. Entretanto, a maioria dos vírus utiliza mais de uma molécula de superfície celular para se ligar e penetrar a célula hospedeira, sendo assim, se o vírus DENV utiliza um único receptor ou vários receptores distintos, ainda é uma questão discutida. Além disto, alguns estudos preconizam que as entidades de ligação do vírus nas membranas das superfícies celulares, podem variar de acordo com o tipo celular. Supõem-se que a primeira ligação do vírus da dengue depende da estrutura dímera da proteína de envelope, já a fusão necessita de uma mudança conformacional da proteína, formando um trímero, a qual é interposta pelo baixo pH nas imediações da membrana celular. [4]

A associação entre a suscetibilidade das linhagens celulares a infecção viral, o grau de ligação da proteína E e a presença de um elemento interno rico em glicina que participa da fusão de membrana catalisada pelo baixo pH, evidenciam que a proteína E é a proteína de ligação viral. Foi verificado em um estudo que o sulfato de heparano (HS) pode ser usado para a ligação viral as células hospedeiras. Além disto, foi encontrado sulfato de heparano sulfatado na superfície de células alvo em vários tecidos humanos. Pressupõe-se que o HS pode atuar diretamente como receptor ou ajudar na concentração do vírus na superfície celular e facilitar a interação com receptores específicos de alta afinidade. Além disto, foi relatado que a presença de manose é considerável para a entrada viral. [4]

Em um estudo 3D da glicoproteína de envelope foi identificado possíveis locais da proteína E que podem ser usados para bloquear a entrada viral. Essa premissa tem sido relevante para a produção de imunógenos. [4]

Os flavivírus possuem o neurotropismo e a capacidade de desenvolver doenças neurológicas como característica. O vírus da dengue em alguns casos pode causar patologias neurológicas nos seres humanos, entretanto, ainda não se sabe ao certo qual a população de células cerebrais é infectada. Em experimentos em camundongos foi verificado uma associação entre viremia, aparecimento de infecção cerebral e manifestação generalizada de antígenos virais no sistema nervoso, o que apoia a teoria de disseminação hematogênica do vírus no sistema nervoso central. [4]

Em uma via de infecção natural, o mosquito infectado ao realizar uma refeição de sangue, deposita o vírus na pele, onde as células dendríticas residem naturalmente, expressando DC-SIGN em sua superfície. Verificou-se que os dois sítios de glicosilação-N encontrados na proteína E do vírus DENV são utilizados para o reconhecimento de DC-SIGN. [4]

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7 PREVENÇÃO E CONTROLE

O Brasil tem aplicado ações educativas sobre a dengue, no entanto, essa medida não trouxe grande efetividade. Por mais que a população absorva as mensagens, na prática, não há mudança significativa no comportamento dos indivíduos. As estratégias de conscientização utilizadas nos últimos anos não foram efetivas em reduzir o número de criadouros do mosquito. Sendo assim, torna-se fundamental reavaliar as medidas e buscar novas estratégias e tecnologias de controle de vetores, dispondo-se da tecnologia acessível na atualidade. [5]

Diversas pesquisas têm sido realizadas, como, por exemplo, mudanças genéticas nos vetores e adoção de novas práticas pedagógicas que sejam mais eficientes em levar a população a adotarem novos comportamentos, visando a diminuição dos criadouros do mosquito vetor. [5]

O atual programa de controle da dengue proposto pela Organização Mundial da Saúde (OMS) preconiza a realização simultânea de dez componentes, como por exemplo: vigilância epidemiológica e sanitária, apoio laboratorial, educação sanitária, saneamento ambiental, entre outros... Apesar deste programa, a atual situação epidemiológica demonstra que essas ações não obtiveram tanto sucesso. Devido grande parcela da população habitar áreas urbanas carentes de infraestrutura ambiental, é essencial iniciativas que transformem as áreas urbanas, para que, deste modo, possa se reduzir a sobrevivência dos mosquitos vetores e, consequentemente, a força de transmissão do vírus. [5]

O monitoramento da circulação viral é de extrema importância na vigilância epidemiológica. A identificação das diferenças genéticas entre os sorotipos é relevante para determinar a gravidade e magnitude das epidemias. [5]

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8 FISIOPATOLOGIA DA DENGUE HEMORRÁGICA

A ocorrência de dengue hemorrágica tem sido relacionada a uma resposta exacerbada do sistema imune mediada por anticorpos heterólogos. Há um aumento nos níveis de IL-2, TNF e, de acordo com algumas evidências, tem sido sugerido uma hiperativação das células CD4 e CD8 de memória. Existem teorias que propõem uma hiperexpressão de receptores Fc e antígenos MHC classes I e II. Além disto, em virtude da lise de células endoteliais e mononucleares, podem ocorrer o aumento sérico de vários mediadores inflamatórios. Como consequência da resposta imunológica exagerada, se desenvolve quadros de vasculopatia e coagulopatia. ​​ Em casos de dengue hemorrágica, são visualizados trombocitopenia, vasculopatia e coagulopatia leve. Essas manifestações provocam os sangramentos cutâneos e mucosos. A fragilidade vascular elevada é provavelmente consequência da ação direta do vírus. [7]

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8.1 PLAQUETOPENIA E PLAQUETOPATIA

A plaquetopenia e plaquetopatia podem acontecer. A plaquetopenia pode ser ocasionada devido a menor produção medular de plaquetas ou a maior destruição periférica. Existem evidências de que durante a fase febril aguda da dengue hemorrágica, a medula óssea reduz a produção de todas as suas linhagens celulares. Este fato é consequência da ação direta do vírus sobre as células do estroma medular e células progenitoras hemotopoéticas. A redução plaquetária também pode ocorrer devido a destruição imunológica pelos anticorpos IgM antiplaquetários e anticorpos específicos contra a dengue. A função das plaquetas também é alterada nos casos de dengue hemorrágica, podendo apresentar hipoagregação e aumento das concentrações plasmáticas de betatromboglobulina e fator plaquetário 4. Dentre 7 a 10 dias após o período de defervescença, a contagem de plaquetas retorna à normalidade. Já a funcionalidade das plaquetas, se encontra dentro do normal depois de um período de duas a três semanas após a fase inicial do período de convalescença. [7]

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8.2 ALTERAÇÕES DE COAGULAÇÃO

No período febril, se observa diminuições na atividade de alguns fatores de coagulação, como o fator V, fator VII, fator VIII, fator IX, fator X e fibrinogênio. A atividade da antitrombina e alfa2-antiplasmina também se encontram reduzidas. Devido a essas alterações, se visualiza um pequeno prolongamento no tempo de protombina e tempo de tromboplastina parcial ativada. Há também aumento na concentração de produtos de degradação do fibrinogênio (PDF) e dos dímeros D. Devido a essas alterações e o risco de sangramento, não se deve ministrar ácido acetilsalicílico, antinflamatórios não-hormonais e grandes quantidades de expansores de volumes. A interrupção do tratamento com anticoagulantes e antiagregantes plaquetários deve ser avaliada de acordo com o risco-benefício. [7]

Existe uma teoria que supõem que a ocorrência de infecções anteriores são fatores de risco para a dengue hemorrágica. Essa premissa se baseia no fato de anticorpos de uma infecção prévia com reatividade cruzada, não neutralizantes, possam se ligar a um novo sorotipo, elevando a sua captação pelos macrófagos, promovendo a amplificação da ativação do sistema complemento e da cascata de citocinas. Entretanto, apenas 2% a 4% dos indivíduos que possuem histórico de infecção anterior, desenvolvem dengue hemorrágica. Deste modo, essa teoria não explica o fato isoladamente. [7]

Os pacientes com dengue hemorrágica possuem maiores concentrações de IL-6, IL-13, IL-18 TNF-alfa e fator citotóxico. Essas citocinas estão relacionadas ao aumento da permeabilidade vascular e choque. O TNF-alfa se relaciona a complicações hemorrágicas e a IL-10 a trombocitopenia e redução da função plaquetária. Diversas evidências associam a inflamação à coagulação pois as citocinas proinflamatórias podem afetar os mecanismos coagulatórios. ​​ A IL-6 está correlacionada a ativação da coagulação e o TNF-alfa e IL-1 regulam os níveis de anticoagulantes fisiológicos. [7]

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9 DENGUE E O SISTEMA HEPÁTICO

Os sintomas mais frequentes que demonstram início de acometimento hepático, incluem: anorexia, vômitos, dor abdominal e náuseas. [8]

A mortalidade por insuficiência hepática aguda em crianças com dengue tem sido alta nos últimos anos. A disfunção hepática nas crianças infectadas varia desde discreta elevação das transaminases a lesão grave com falência das células hepáticas. Além disto, sensibilidade hepática foi relatada em mais de 35% das crianças, hipoalbuminemia foi observada em mais de 66% dos casos e a anormalidade das enzimas hepáticas é frequentemente descrita. A análise dos níveis de aminotransferase é importante para prenunciar a possibilidade de disfunção hepática, sangramento espontâneo e encefalopatia hepática. Estudos relatam que hepatomegalia dolorosa, dor abdominal e elevação de AST, predizem significativamente o risco de sangramento em crianças com dengue. Outro fator a se considerar é a redução da globulina sérica, já que ela pode contribuir para a perda de líquido para o terceiro espaço, indicando gravidade da infecção. [8]

Pesquisas recentes realizadas na Tailândia e Índia, evidenciaram que a dengue foi a principal causa de insuficiência hepática aguda em crianças. Deste modo, é necessária uma detecção precoce da doença e rápido início de tratamento, para que, dessa forma, possa se diminuir a morbimortalidade. [8]

Alguns estudos demonstraram que há uma maior elevação de AST em comparação com ALT, o que pode estar relacionado a liberação de AST nos músculos danificados. Este padrão difere do vigente nas hepatites virais, onde os níveis de ALT geralmente são maiores ou iguais aos de AST. Os valores mais acentuados de AST e ALT ocorrem em torno do 7º dia da febre, os quais devem estar dentro da normalidade após 21 dias da doença. Os valores de AST geralmente retornam à normalidade mais rápido que os níveis de ALT, provavelmente devido a meia vida curta da AST. [8]

Em um estudo analisando pacientes com dengue hemorrágica, foi descrito que 60%-90% possuíam lesão hepatocelular, podendo manifestar icterícia, elevação das transaminases, hepatomegalia e insuficiência hepática aguda. Embora a ocorrência de insuficiência hepática aguda seja relativamente baixa (cerca 0,31%-1,1%), ela está diretamente associada a mortalidade dos indivíduos acometidos por dengue hemorrágica. [8]

A fisiopatologia hepática da DH abrange efeito direto do vírus, provocando apoptose dos hepatócitos, hepatite induzida por lesão, má perfusão hepática e tempestade de citocinas. Uma detecção precoce do desenvolvimento de lesão hepática é essencial para redução da mortalidade dos pacientes. Dessa forma, a lesão no fígado pode ocorrer em razão de efeitos diretos do vírus, devido à resposta do sistema imune do hospedeiro nas células hepáticas, acidose metabólica e/ou hipóxia ocasionada por vazamento vascular no interior do fígado ou comprometimento da circulação. Alguns relatórios descreveram que o vírus da dengue foi isolado no fígado de indivíduos que vieram a óbito e que este possuí alta afinidade as células hepáticas. [8]

Os macrófagos e as células de Kupffer possuem a capacidade de reconhecer as partículas do DENV, respondendo com a liberação de citocinas e quimiocinas que agem ativando células inflamatórias. Os linfócitos Th1 liberam citocinas pró-inflamatórias que danificam as células parenquimatosas do fígado e causam vasodilatação vascular. Já as células NK realizam a indução da expressão do ligante indutor da apoptose, favorecendo a morte celular dos hepatócitos. As células que participam da resposta imune a infecção pelo DENV, incluem linfócitos Th1, células NK e CD8+. As células T normais reconhecem o NS4B, um epítopo expresso nos hepatócitos infectados. Um aumento da caspase 3 clivada no tecido hepático, relaciona-se com a infiltração de células NK. Deste modo, parece haver a indução da apoptose nas células hepáticas. Os mecanismos da apoptose mediada pelas células NK não são bem compreendidos, no entanto, há uma possibilidade do papel da regulação positiva de TRAIL. O TNF (fator de necrose tumoral) liberado por mastócitos infectados por DENV, age ativando as células endoteliais. Pacientes que manifestam formas graves de dengue, possuem diferentes níveis circulantes de TNF, sendo este fator de necrose tumoral, essencial na hemorragia induzida pelo vírus. ​​ Desta forma, tem-se a geração de uma resposta inflamatória potencialmente grave com a formação de uma tempestade de citocinas. [8]

Em casos de infecções secundárias, a resposta das células T de memória é rápida, permitindo uma resposta inflamatória potente. No entanto, as células T de memória com reação cruzada possuem uma especificidade bem menor as novas cepas de DENV, gerando uma resposta que não é capaz de inibir o vírus, mas provoca imunopatogênese. [8]

O anticorpo da dengue faz com que ocorra aumento da replicação do DENV em monócitos, o que é conhecido como aumento dependente de anticorpo. Em infecções secundárias, o anticorpo não consegue neutralizar o vírus, entretanto, realiza a opsonização das partículas virais, facilitando sua absorção pelas células imunes. [8]

Os quatro sorotipos da dengue foram correlacionados as lesões hepáticas, no entanto, o DENV-1 e DENV-3 demonstram lesões mais relevantes. As doenças crônicas pré-existentes foram vistas como potencial agravante nos casos de lesão hepática provocada pelo vírus. Conforme os dados disponibilizados até o momento, não há evidências de danos crônicos no fígado como acontece em infecções pelos vírus da hepatite B e C. Em algumas epidemias de dengue, houve maiores relatos sobre o grau de envolvimento hepático. Supõem que este fato possa estar relacionado aos diferentes sorotipos da dengue, os quais apresentam trofismo tecidual sujeito a modificações, no entanto, não há grandes estudos acerca do assunto. [8]

A fase crítica da dengue é evidenciada pelo extravasamento de plasma associado ou não a sangramento. Nessa fase pode haver aumento do hematócrito com a elevação da permeabilidade capilar. ​​ Além disto, fluídos podem se acumular na cavidade abdominal e torácica, ocasionando choque hipovolêmico com disfunções de múltiplos órgãos, acidose metabólica, sangramento acentuado e coagulação vascular disseminada (CID). [8]

Em 2014, foi realizado um estudo com 13 pacientes que vieram a óbito em decorrência da dengue hemorrágica. Foi descoberto que o fígado dos pacientes possuía grandes níveis de RNA do vírus DENV e alterações histopatológicas significativas, incluindo corpos de Councilman, esteatose micro e macrovesicular e necrose hepatocelular. Não houve achado de infiltrados de células inflamatórias. As células infectadas pelo vírus foram os hepatócitos e células de Kupffer. Nas pesquisas realizadas, o achado patológico mais significativo foi a esteatose hepática, cuja principal causa de desenvolvimento parece ser a quebra da barreira intestinal, possibilitando a entrada de bactérias no fígado (translocação microbiana). [8]

Outra pesquisa relatou achados patológicos no fígado de pacientes com quadro de choque em decorrência da dengue, os quais incluíam necrose centrolobular, hiperplasia de células de Kupffer, alteração gordurosa, corpos acidófilos e infiltração de monócitos. [8]

O vírus DENV consegue se replicar nos hepatócitos e embora também consiga entrar nas células de Kupffer, a replicação nessas células não é eficiente. Não se sabe exatamente quais os mecanismos de interação entre o vírus DENV e as células hepáticas. Foi evidenciado que a proteína 78 regulada pela glicose (GRP78) foi utilizada pelo DEN-2 para entrar nas células HepG2 (uma linha de hepatoblastos humanos). As células HepG2 em fase G2 do ciclo celular demonstraram maior susceptibilidade a infecção e maior taxa de replicação do vírus. A relação entre ciclo celular e permissividade das células do fígado à infecção pelo vírus da dengue pode sugerir o porquê as crianças apresentam formas mais graves da doença. Em 2004, Thepparit e Smith propuseram que o vírus DEN-1 (somente este sorotipo) usava o receptor de laminina de alta afinidade 37/67 para adentrar nas células hepáticas. Esta é uma molécula não integrina localizada na superfície de células hepáticas normais. Para que uma célula seja permissiva a entrada do vírus é necessário que o vírus possua a capacidade de adentrar na célula e que ela contenha os mecanismos essenciais para a replicação viral. [8]

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10 DENGUE E O SISTEMA NERVOSO CENTRAL

De acordo com dados da Organização Mundial da Saúde, o envolvimento do SNC é sinal de alerta em casos de dengue, necessitando de tratamentos intensivos. Nos últimos anos, devido a mudanças nas propriedades do vírus, o acometimento neurológico tem sido frequente. Acredita-se que a patogênese das complicações neurológicas pode ser decorrente de três mecanismos: (1) neurotropismo do vírus, levando a casos de encefalite, mielite, meningite e miosite. (2) complicações ao nível sistêmico, ocasionando paralisia hipocalêmica, acidente vascular cerebral e encefalopatia; (3) encefalomielite disseminada aguda pós-infecciosa/imune mediada (ADEM), GBS e neurite óptica. [9]

Em um estudo realizado em um hospital terciário no oeste da Índia no período de janeiro de 2004 e dezembro de 2009, foram registrados 5.821 pacientes com dengue, sendo que 154, ou seja, 2,64%, manifestaram complicações neurológicas. Dos pacientes que desenvolveram acometimento neurológico, 31,2% apresentaram encefalopatia multissistêmica, 15,6% encefalite multifocal, em 27,3% foi relatado síncope e 11,0% foi visto confusão sintomática aguda. Algumas apresentações menos comuns também foram descritas, como síndrome de Guillain Barre (SGB) (3,2%), hemorragia intracraniana (4,5%), neurite óptica (1,9%), miosite (1,3%), paralisia hipocalêmica (1,3%), acidente vascular cerebral isquêmico (0,6%), síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), (0,6%), mioclonia (0,6%) e plexopatia braquial (0,6%). [10]

Em relação ao sexo dos pacientes deste estudo, noventa e cinco eram do sexo masculino, correspondendo a 61,7% e cinquenta e nove eram do sexo feminino, equivalendo a 39,3%. Além disto, trinta e dois pacientes eram crianças (20,8%). É importante se considerar que treze pacientes demonstraram complicações neurológicas sem possuírem manifestações sistêmicas da dengue. [10]

10.1 ENCEFALOPATIA

Quarenta e oito pacientes obtiveram um quadro de encefalopatia gerada pela dengue, sendo que em ambos foi constatado um nível de consciência reduzido, o qual ia desde uma sonolência ao coma franco. Além disto, dezesseis destes pacientes apresentaram convulsões. Complicações sistêmicas associadas foram visualizadas em quarenta e sete pacientes (97,9%). A sorologia permitiu a identificação de NS1 positiva em trinta e dois pacientes, IgM positiva em vinte e quatro e IgG positiva em dez. Dos pacientes que demonstraram encefalopatia, trinta e três sobreviveram e quinze vieram a óbito. [10]

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10.2 ENCEFALITE

Vinte e quatro pacientes infectados pela dengue manifestaram um quadro de encefalite. Destes, vinte e dois tiveram febre, isto é, 91,7%. Outras ocorrências também foram registradas, sendo elas: convulsões presentes em quatorze pacientes (58,3%), diminuição da consciência em quatorze pacientes (58,3%), estado de mal epiléptico em quatro pacientes (16,6%), manifestações neurológicas focais em seis pacientes (25%) e rigidez nucal em cinco pacientes (20,8%). Em vinte e dois pacientes (91,7%) foi observado complicações sistêmicas associadas. No teste sorológico, treze pacientes obtiveram NS1 positivo, IgM positivo em quatorze e IgG positivo em seis pacientes. Houve morte de 2 pacientes (8,3%) e os demais sobreviveram (91,7%). [10]

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10.3 CRISES SINTOMÁTICAS AGUDAS

Convulsões foram visualizadas em dezessete pacientes com dengue (11,0%), onde treze eram crianças (76,5%) e quatro eram adultos. Um paciente apresentou estado de mal epiléptico. [10]

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10.4 MIOCLONIA

Um quadro febril com sequente mioclonia e ataxia foi manifestado por uma mulher de 38 anos que possuía IgM positivo para dengue. A síndrome foi autolimitada e sinais de melhora começaram a ser vistos após 10 dias. [10]

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10.5 PRESENTE

Uma mulher de 42 anos com infecção pela dengue foi internada, apresentando após quatro dias duas convulsões tônico-clônicas e ressonância magnética indicativa de PRES. A paciente não era hipertensa, não tinha histórico de consumo de medicamentos causadores de PRES e nem possuía insuficiência renal. Novas convulsões não ocorreram após o diagnóstico de PRES. [10]

10.6 SÍNCOPE

Quarenta e dois pacientes (27,3%) desenvolveram síncope e foram posteriormente diagnosticados com dengue. Em seis pacientes ocorreram mais de um episódio de síncope. Cinco pacientes apresentaram hipotensão. [10]

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10.7 AVC ISQUÊMICO

Um senhor de 54 anos manifestou um quadro de febre por 6 dias, com vômitos, ataxia do lado direito e disartria. Após ressonância do cérebro foi constatado infarto do mesencéfalo direito e o angiograma se apresentava dentro da normalidade. Os exames evidenciaram NS1, IgM e IgG positivos. [10]

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10.8 HEMORRAGIA INTRACRANIANA

Seis pacientes com dengue evoluíram com hemorragia intracraniana. Destes, quatro tiveram hemorragia subaracnóidea (HAS), dois possuíam hemorragia subdural (HSD) e um apresentou hemorragia parenquimatosa. Em ambos os pacientes foi visualizado trombocitopenia com contagem de plaquetas na média de 37.571/ml. Um destes pacientes possuía anemia aplástica. A craniotomia foi necessária em um paciente com DSS cerebral esquerdo e desvio da linha média. O paciente com hemorragia intraparenquimatosa evoluiu com extensão intraventricular e disfunção de múltiplos órgãos, vindo a óbito. Os demais pacientes obtiveram cuidados intensivos e melhoraram. [10]

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10.9 NEURITE ÓPTICA

Em três pacientes foi visualizado um quadro de neurite óptica, onde ambos foram tratados com metilpredinisona e obtiveram melhora. [10]

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10.10 GBS

Em cinco pacientes foi visto neuropatia aguda grave indicativa de síndrome de Guillain Barré. Ambos possuíam quadriparesia, três manifestaram envolvimento bulbar, outros três apresentaram envolvimento muscular respiratório, um possuía fraqueza bifacial e em dois foi visto envolvimento muscular extraocular. Foi realizado estudos de condução nervosa, mostrando padrão axonal em três pacientes e desmielinizante em dois. O tratamento dos pacientes foi feito com imunoglobulina intravenosa em três e plasmaférese em dois. Um paciente veio a óbito, outros três se recuperaram parcialmente e um apresentou uma boa recuperação. [10]

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10.11 PLEXOPATIA BRAQUIAL

Um homem de 24 anos demonstrou um quadro de dengue com fraqueza no braço direito, ausência de reflexo no membro superior direito e perda sensorial na parte lateral do braço direito. Após um tratamento conservador o paciente obteve melhora. [10]

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10.12 PARALISIA HIPOCALÊMICA

Foi constatado em dois pacientes um quadro de paralisia hipocalêmica relacionada a dengue. Foi realizada uma investigação para outras possíveis causas que explicassem a hipocalemia, no entanto, não se obtiveram outra explicação. Os pacientes foram tratados com suplementação de potássio e melhoraram. [10]

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10.12 MIOSITE

Dois pacientes com dengue apresentaram miosite. Houve em ambos, febre durante 4 a 5 dias, mialgia, fraqueza dos membros e aumento da creatina fosfoquinase sérica. Um paciente foi tratado com esteroides e o outro se recuperou com tratamento sintomático. Não foram vistos sinais de rabdomiólise em nenhum dos pacientes. [10]

Em outro estudo, foi analisado vinte e seis pacientes com complicações neurológicas relacionadas a dengue. Destes, 18 eram do sexo masculino. Dez pacientes possuíam neurite braquial, quatro apresentavam encefalopatia, três manifestavam a síndrome de Guillain Barre, outros três pacientes tinham paralisia hipocalêmica relacionada a dengue e em dois era visualizado miosite viral aguda. Dois pacientes foram diagnosticados com síndrome opsoclonia-mioclonia, encefalomielite disseminada aguda foi constatada em um paciente e mielite em também um paciente. [10]

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10.13 ENCEFALOPATIA

Encefalite foi visualizada em quatro pacientes com dengue (15,3%). Os pacientes tiveram dor de cabeça, febre e mialgia grave nos primeiros 2 a 3 dias, evoluindo para convulsões e modificações sensoriais. [10]

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10.14 MIELOPATIA

Em um paciente que demonstrava mielite aguda, foi manifesto uma quadriparesia aguda com envolvimento intestinal e vesical. [10]

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10.15 MIOSITE

Dois pacientes tinham miosite aguda e apresentavam mialgia grave e fraqueza muscular progressiva nos membros superiores e inferiores. Todos possuíam elevação na temperatura e panturrilhas sensíveis à palpação. Houve um aumento na enzima creatinofosfoquinase sérica, com valor médio de 10.634 UI/L. A biópsia muscular foi realizada e durante o estudo histopatológico foi visto a presença de células inflamatórias. [10]

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10.16 NEUROPATIA PERIFÉRICA

Três pacientes (11,5%) obtiveram diagnóstico de síndrome de Guillain Barre. Dois dos pacientes desenvolveram comprometimento respiratório acentuado, sendo necessário o uso de suporte ventilatório prolongado. Após estudos neurofisiológicos, neuropatia axonal sensório-motora aguda (ASMAN) foi vista em dois pacientes e no paciente restante foi constatado alterações desmielinizantes indicando polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória aguda. [10]

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10.17 ENCEFALOPATIA DISSEMINADA AGUDA

Em um paciente foi detectado características que evidenciavam encefalopatia disseminada aguda. Ele apresentava febre alta, vômitos e cefaleia intensa nos últimos 4 dias. No dia da sua internação no hospital houve deterioração progressiva do sensório com duas convulsões. [10]

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10.18 NEURITE BRAQUIAL

Em dez pacientes foi visualizado fraqueza aguda predominante na região proximal do membro superior com diagnóstico de neurite braquial. A sorologia por dengue foi positiva em todos os pacientes cujas idades variavam de 27 a 60 anos, com média em torno de 38 anos. Sete pacientes eram do sexo masculino. Após a diminuição da infecção por dengue, em torno de 14 a 15 dias, os pacientes começaram a apresentar sintomas característicos da neurite braquial como dor neuropática, fraqueza e atrofia da musculatura proximal dos membros superiores. [10]

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10.19 PARALISIA HIPOCALÊMICA

Três pacientes com dengue, ambos do sexo masculino, demonstraram um quadro de paralisia hipocalêmica. [10]

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10.20 SÍNDROME DE OPSOCLONIA MIOCLONUS

Dois pacientes com diagnóstico de dengue, ambos do sexo feminino, foram diagnosticados com a síndrome opsoclonia-mioclonia. [10]

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10.21 TRATAMENTO

Todos os pacientes descritos foram tratados com cuidados especiais visando a manutenção do equilíbrio hidroeletrolítrico. Os pacientes com mielite, neurite braquial, ADEM e miosite foram tratados com a administração de metilpredinisolona intravenosa e prednisolona oral. Nos pacientes com paralisia hipocalêmica foi administrada suplementação de potássio. Os pacientes com síndrome de Guillain-Barre obtiveram Ig IV na dose padrão de 0,4 g/kg/dia durante cinco dias e nos pacientes com mioclonia opsoclonia foi dado clonazepam. Além disto, o uso de antiepilépticos e outros tratamentos de suporte foram ministrados aos pacientes com convulsões e encefalopatia. [10]

Todos os pacientes com ADEM, síndrome de Guillain-Barre e mioclonia opsoclonia se recuperaram totalmente. No entanto, um dos quatro pacientes com encefalopatia/encefalite veio a óbito. [10]

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11 DENGUE E O SISTEMA RENAL

A dengue está relacionada a disfunção de múltiplos órgãos como o fígado, cérebro, músculos, coração e rins. Diversas anormalidades renais têm sido associadas a dengue, podendo ocorrer durante ou após a infecção, as quais incluem: proteinúria, glomerulonefrite, lesão renal aguda (LRA) e hematúria. A incidência do acometimento renal possuí uma variação entre 17% e 62% em indivíduos infectados pelo vírus da dengue. [11]

Um estudo avaliando 2.416 pacientes com dengue foi realizado em um hospital universitário terciário em Bengaluru, na Índia. A maioria dos pacientes possuía entre 15 e 45 anos (58,4% de 15 a 30 anos; 30,7% de 31 a 45 anos; 7,8% de 46 a 60 anos e 3% >60 anos). A maior parte dos pacientes eram homens (72,29%0, evidenciando uma maior incidência no sexo masculino em comparação ao sexo feminino. As comorbidades foram pouco presentes, sendo apresentado: hipertensão arterial (4,74%), diabete mellitus (4,31%), cardiopatia isquêmica (2,59%) e hipotireoidismo (7,3%). [11]

Dos pacientes com dengue, 218 (9,02%) demonstraram manifestações renais. A proteinúria esteve presente em todos os pacientes com acometimento renal. Destes, 184 (84,40%) apresentaram proteinúria na tira reagente e 5 (2,29%) proteinúria nefrótica. Dos pacientes que tiveram proteinúria nefrótica, dois tiveram resolução espontânea em cerca de duas semanas e os outros três com proteinúria persistente na faixa nefrótica e hematúria microscópica, passaram por uma biópsia renal que evidenciou características indicativas de glomerulonefrite proliferativa e exsudativa. Um curso pequeno de esteroides foi ministrado em dois pacientes com proteinúria persistente na faixa nefrótica após quatro semanas e um paciente foi tratado de modo conservador devido ao declínio espontâneo da proteinúria. O tratamento com esteroides foi reduzido e encerrado após seis semanas. [11]

Lesão renal aguda (LRA) foi vista em 82 pacientes (3,4%). Destes, 58 (70,73%) tinham AKIN-I, 19 (23,17%) possuíam AKIN-II e 5 (6,09%) portavam AKIN-III. Três pacientes com LRA necessitaram de hemodiálise e um passou por terapia renal substitutiva contínua. Uma disfunção renal persistente foi vista em dois pacientes, os quais foram submetidos a biópsia renal. A biópsia sugeriu necrose tubular aguda em um paciente e nefrite intersticial aguda no outro. Os fatores associados a LRA neste estudo foi idade mais jovem, diabete mellitus, hipotensão e SDMO. [11]

Dois achados relevantes clinicamente foram visualizados no estudo dos pacientes com acometimento renal, sendo eles: leucopenia em 101 pacientes (43,7%) e trombocitopenia em 197 pacientes (85,3%). A transfusão sanguínea e de hemoderivados foi necessária a 132 pacientes com dengue e manifestações renais e a 754 pacientes com dengue sem complicações renais. [11]

A função renal foi reestabelecida em 58 pacientes com AKIN-I, em 12 com AKIN-II e em 1com AKIN-III. O tempo de recuperação variou entre 2 e 3 dias nos pacientes com AKIN-I, 7 a 11 dias nos pacientes com AKIN-II e cerca de 6 semanas no paciente que possuía AKIN-III. [11]

Do total de pacientes com dengue, 28 vieram a óbito, dos quais 11 (39,28%) apresentavam LRA. A trombocitopenia se demonstrou um marcador independente de mortalidade. Dos 11 indivíduos que tiveram LRA e faleceram, 8 (72,7%) demonstravam contagem de plaquetas <50.000/ul, 2 pacientes (18,2%) tinham contagem de plaquetas entre 50.000 e 100.000/ul e 1 paciente (9,1%) teve contagem entre 100.000 e 150.000/ul. [11]

A maior mortalidade esteve associada a LRA, representando 39,28% de todos os óbitos. Outros fatores que influenciaram a mortalidade foram apresentação tardia, presença de comorbidades como a hipertensão e diabete mellitus e administração incorreta de líquidos. O grau elevado de trombocitopenia foi relacionado a elevação da mortalidade entre os pacientes com complicações renais. Dos 11 pacientes com LRA, 8 possuíam contagem de plaquetas inferior a 50,000/ul. [11]

Em uma pesquisa feita foi Mallhi et al, foram descritos 667 pacientes com dengue no período de 2008 a 2013. Os pacientes foram classificados em grupos com e sem LRA, tendo como base os critérios de AKIN. A presença de FHD, síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (SDMO), radbdomiólise, diabete mellitus e uso de drogas nefrotóxicas foram associados a LRA. [11]

As manifestações renais na dengue são diversas, podendo ocorrer desequilíbrio eletrolítico leve, lesão tubular e até LRA que requer diálise. Os pacientes com LRA possuíam maior chance de morbimortalidade, tempo de internação hospitalar maior e piores resultados renais. Foi associado a maior incidência de lesão renal aguda (LRA) a presença do sexo masculino, diabete mellitus, FHD e SDMO. [11]

Diversos mecanismos foram supostos para a etiopatogenia da insuficiência renal na dengue. Como dito anteriormente, a dengue provoca extravasamento capilar e perda de líquido dos vasos sanguíneos, ocasionando choque, podendo acarretar uma diminuição da perfusão renal, levando a necrose tubular aguda. Outros possíveis fatores relacionados, incluem hemólise ou rabdomiólise. Um estudo relatou lesão glomerular e a presença de antígenos virais em células epiteliais tubulares também foram visualizadas. [11]

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12 DENGUE E O SISTEMA PULMONAR

Complicações pulmonares não são comuns em infecções por dengue, no entanto, em alguns casos podem se manifestar e provocar a ocorrência de pneumonite, edema pulmonar não cardiogênico, derrame pleural, síndrome do desconforto respiratório agudo e hemorragia pulmonar. Essas complicações acontecem devido à síndrome do extravasamento capilar e trombocitopenia. Casos de hemorragia alveolar difusa são raros e estão relacionados a casos graves da doença, sendo potencialmente fatais. [12]

De modo geral, os achados laboratoriais mais comuns da dengue são neutropenia com sequente linfocitose, linfócitos atípicos e trombocitopenia moderada a grave com hemoconcentração concomitante. [13]

A SDRA é uma síndrome de inflamação e permeabilidade elevada relacionada a diversas anomalias clínicas, fisiológicas e radiológicas ocasionadas em virtude da elevação na pressão atrial esquerda ou capilar pulmonar. A etiologia da SDRA é diversa, podendo estar presente em indivíduos infectados pelo vírus da dengue. [13]

O derrame pleural, geralmente bilateral, é o achado mais frequente em imagem torácica de indivíduos com dengue. São mais raros os casos de disfunções perenquimatosas com opacidades e consolidações em vidro fosco. Nestes casos, pode ocorrer ou não espessamento e presença de nódulos nos septos interlobulares, demonstrando hemorragia pulmonar ou edema. [13]

É um grande desafio se distinguir a hemorragia pulmonar difusa causada por dengue das demais infecções através da análise clínica do paciente e de imagens radiológicas. Geralmente, utiliza-se em pacientes imunocompetentes a análise diferencial das seguintes doenças: influenza A (H1N1), malária, síndrome pulmonar ocasionada por hantavírus e leptospirose. [13]

A síndrome do choque da dengue provoca elevação da permeabilidade capilar, levando a um vazamento de plasma para o espaço intersticial. O derrame pleural é visto com frequência em casos da síndrome do choque da dengue. Em um relato de caso foi descrito o caso de três crianças que tiveram síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) relacionada a dengue. Ambas manifestaram febre hemorrágica com síndrome do choque da dengue de grau 3 ou 4 e coagulopatia intravascular disseminada. O tratamento foi realizado com reposição volêmica, ventilação mecânica e correção da coagulopatia. Houve comprometimento de múltiplos órgãos em todas as crianças, com maior gravidade nas duas que vieram a óbito. A criança que sobreviveu mostrou-se bem após alta hospitalar. [12]

Um outro relato de caso, demonstra o quadro de um paciente de 27 anos que apresentou a síndrome do desconforto respiratório agudo ocasionada pela dengue. O paciente foi admitido ao hospital com febre alta ocorrendo há 4 dias, vômitos e fezes semidiarreicas a 1 dia. O vômito era não projétil, acontecendo diversos episódios associados a náusea. A febre foi seguida de mialgia, cefaleia, calafrios e dor retro-orbital. Não houve manifestação de dor nas articulações, erupção cutânea e nem irritação meníngea. O paciente não apresentava histórico de comorbidades e seu histórico familiar não possuía nada de significativo. No momento do exame, o paciente estava afebril, taquicárdico (pulso, 124 min) e hipotenso (PA-90/56 mm hg). O exame sistêmico demonstrou como única anormalidade uma sensibilidade difusa no abdômen. [12]

Após exames foi constatado trombocitopenia (hemoglobina 16,4 g%; contagem total de leucócitos 5000 células/ mm; neutrófilos 56%, linfócitos 38%, eosinófilos 4%, monócitos 1%, basófilos 1%; contagem de plaquetas-115.000 células/mm. As enzimas hepáticas, o tempo de protrombina e o tempo de tromboplastina parcial ativada também estavam aumentados. A ultrassonografia do abdômen estava dentro da normalidade. Em virtude da trombocitopenia e alteração no perfil de coagulação, o paciente foi submetido a testagem de sorologia da dengue com resultado IgM positivo, o qual foi posteriormente confirmado por PCR. [12]

O paciente foi internado e submetido a terapia sintomática, respondendo bem inicialmente. No entanto, após 3 dias o paciente se tornou cada vez mais taquipneico, desenvolvendo crepitações bilaterais. Em radiografia do tórax, foi constatado opacidades bilaterais. A gasometria arterial seriada evidenciou PaO2/FiO2 de 200, sugerindo SDRA. O paciente necessitou de entubação e transferência para terapia intensiva com ventilação de suporte de pressão e medicamentos de suporte. Foi ministrado antibióticos para a prevenção de infecções nasocomiais secundárias. Além disto, foi transfundido plaquetas conforme o necessário. Nos 3 dias posteriores o paciente demonstrou melhora e foi extubado, sendo acompanhado na enfermaria até ficar assintomático, recebendo alta após 7 dias de internação. [12]

13 DENGUE E O SISTEMA CARDIOVASCULAR

As manifestações cardiovasculares estão associadas a casos graves de dengue, podendo ocasionar, por exemplo, arritmias, comprometimento do miocárdio, miocardite fulminante, hipotensão e pericardite. ​​ A miocardite aguda é a manifestação mais relatada em casos de envolvimento cardiovascular. [14]

Em um estudo realizado utilizando-se bases de dados eletrônicas, foram analisados 6773 pacientes com dengue, dos quais 3122 (46,1%) apresentaram alguma complicação cardíaca. [15]

As alterações no eletrocardiograma foram observadas em (30,6%) dos pacientes, incluindo bradicardia sinusal, alterações inespecíficas de ST-T, depressão de ST e inversão da onda T (2,3%). Sequelas mecânicas estiveram presentes em 10,4%, incluindo disfunção sistólica no ventrículo esquerdo (5,7%), miocardite (2,9%), pericardite (0,1%), derrame pericárdico (1,3%) e tamponamento pericárdico (0,1%). A elevação das enzimas cardíacas foi vista em 4,5% dos pacientes. Deste modo, pode se concluir que a dengue pode ocasionar uma ampla variedade de manifestações cardíacas. [15]

Em um estudo observacional realizado em um hospital terciário na Índia, foram observados 120 pacientes com dengue, sendo que 12,5% evoluíram com manifestações cardiovasculares. Bradiarritmia esteve presente em (6,6%), disfunção sistólica do ventrículo esquerdo em (3,3%), derrame pericárdico em (1,6%) e fibrilação atrial em (1,0%). Dos pacientes em que foi relatado bradiarritmia, a bradicardia sinusal foi a forma mais frequente. Um paciente necessitou de marcapasso transitório, devido à frequência cardíaca inferior a 40 batimentos por minuto. Nos outros casos, as anomalias foram resolvidas sem demais complicações. [16]

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13.1 FISIOPATOLOGIA DO ACOMETIMENTO CARDIOVASCULAR

Tanto a lesão cardiovascular sistêmica, a qual incluí modificações na permeabilidade vascular e disfunção endotelial, quanto a lesão cardíaca localizada, composta por necrose miocárdica e inflamação, podem propiciar o surgimento de manifestações cardiovasculares em casos de dengue. [16]

Acredita-se que ocorra alterações na função da camada do glicocálice endotelial, o qual é responsável pela seleção das moléculas do plasma de acordo com suas características tridimensionais e tamanho. A proteinúria e hipoalbuminemia são vistas durante a dengue, o que reforça a teoria de alteração na filtração realizada pelo glicocálice. O vírus da dengue e a sua proteína não estrutural 1 (NS1) se aderem ao sulfato de heparano, sendo que este, está presente na estrutura do glicocálice. ​​ A NS1 desempenha um papel fundamental nos casos de dengue grave e supõem-se que ela esteja relacionada com o envolvimento cardiovascular. Altos níveis de NS1 circulante e hialuronano que está presente na matriz extracelular, são sugestivos de perturbação da junção intercelular endotelial, indicando gravidade da doença. Podem ocorrer outras anormalidades vasculares em casos de dengue grave, como, por exemplo, alterações nos filamentos de actina e na caderina vascular-endotelial, aumento da permeabilidade vascular e elevação das lacunas paracelulares. Essas anomalias podem explicar o extravasamento vascular e choque. [16]

Em análise de uma biópsia endomiocárdica em um paciente com miocardite, foi visualizado necrose de fibras miocárdicas, edema intersticial elevado, infiltração de células inflamatórias e infiltrado inflamatório perivascular. Entretanto, ainda não se sabe se essas alterações são resultadas de um ataque direto do vírus no tecido ou da resposta imune mediada por ativação do sistema complemento e citocinas. [16]

Os sintomas que indicam envolvimento cardiovascular em pacientes com dengue incluem palpitações, irregularidades no pulso, hipotensão, dor torácica, pleurisia, características de choque e edema pulmonar. Geralmente, a taquicardia é o primeiro sintoma relatado. [16]

Existem relatos de cardiomiopatia de Takotsubo e miopericardite levando a infarto agudo do miocárdio relacionado à dengue. A pericardite com ausência de miocardite tem sido vista no início da dengue e nos dias posteriores. As anormalidades do ritmo cardíaco têm sido relatadas com maior frequência em crianças, incluindo bradiarritmias, bloqueio atrioventricular de segundo grau de Mobitz tipo I, bloqueio cardíaco de primeiro grau, bloqueios de ramo, dissociação atrioventricular completa e assistolia ventricular. A fibrilação ventricular, arritmia ventricular e bloqueio atrioventricular estão presentes principalmente na fase aguda de casos de dengue grave. [16]

Na fase de convalescença da dengue, as principais complicações no ritmo cardíaco são batimentos atriais e/ou ventriculares prematuros e bradiarritmia. Além disto, podem ocorrer anormalidades da onda T, pausas sinusais, depressões e elevações do segmento ST, trigeminismo ventricular, ritmos ectópicos ventriculares ou atriais e fibrilação atrial. [16]

A presença de arritmias está presente em torno de 34 a 75% dos casos de dengue grave, podendo ser notadas pelo ECG de 12 derivações e monitoramento Holder de 24 horas. O aumento nos níveis de biomarcadores cardíacos também pode sugerir o envolvimento cardiovascular. Em um estudo realizado no Sri Lanka, foram avaliados marcadores cardíacos em pacientes com dengue. Foram analisados a mioglobina, CKMB, peptídeo natriurético pró-cerebral N-terminal, troponina T e proteína de ligação de ácidos graxos-cardíaca. Após a análise, foi constatado que 25% dos pacientes apresentavam níveis anormais em um ou mais biomarcadores. No entanto, a relação entre os biomarcadores e a função cardíaca não foi observada claramente em casos de dengue, entretanto, podem ser úteis para avaliação. [16]

Em crianças internadas com infecção por dengue grave e que possuíam FEVE diminuída (<50%) foi notado maior presença de derrame pleural, taquicardia e sintomas respiratórios, débitos cardíacos mais baixos e requerimento de maiores necessidades hídricas. É de extrema importância a avaliação da função ventricular durante a infecção, pois a lesão miocárdica secundária pode ser fatal. Além disto, a realização de ecocardiografia também é importante para descartar outras causas de insuficiência cardíaca, como doença cardíaca isquêmica ou valvar. [16]

A ressonância magnética cardíaca (RMC) pode ser usada para confirmar casos de miocardite, entretanto, suas aplicações na dengue são limitadas. Os achados mais frequentes são hiperintensidade nos sinais ponderados em T2 com realce tardio pelo gadolínio. Na avaliação histológica podem aparecer hemorragia patequial, infiltração de células inflamarórias no tecido miocárdico e edema intersticial. Como são raras as manifestações cardiovasculares em casos de dengue, é necessário extrema cautela na solicitação e interpretação dos exames. [16]

O tratamento na maioria das formas graves é feito por meio da reposição de fluidos intravenosos, evitando a sobrecarga de volume. As lesões miocárdicas, associadas ou não a miocardite, podem não apresentar sintomas, geralmente não necessitando de tratamento. A administração de diuréticos pode ser realizada quando indicado, entretanto, parecem se relacionar a piores resultados em pacientes com dengue grave. Se não tratada adequadamente, a dengue grave pode ocasionar uma mortalidade de aproximadamente 20%. O tratamento com a reidratação intravenosa pode reduzir a mortalidade para menos de 1%. Nos casos em que a reposição volêmica não produza os efeitos desejados, pode ser considerado o uso de medicamentos com efeito inotrópico, como a levosimendana e a dobutamina, sempre se considerando o contexto clínico e o histórico do paciente. Além disto, as correções dos níveis séricos de potássio e cálcio devem ser consideradas, no intuito de prevenir o surgimento de arritmias, principalmente em casos suspeitos de miocardite. O uso de atropina e marcapassos transitórios foram relatados como benéficos para os pacientes que possuíam bradiarritmia sintomática ou bloqueio cardíaco completo. [16]

É fundamental a detecção precoce da lesão miocárdica em pacientes com dengue grave, para que, deste modo, se previna a falência de múltiplos órgãos e morte do paciente. No entanto, é um desafio, pois as manifestações cardiovasculares muitas vezes são sutis e podem ser confundidas com outras doenças. Deste modo, os profissionais devem se atentar as formas atípicas de acometimento cardiovascular em casos de dengue. [16]

O dano ao miocárdio, geralmente é transitório e pode ser resolvido de modo espontâneo durante as 48 horas posteriores ao início da febre. Entretanto, em alguns casos pode haver complicações, onde a reposição volêmica não obtém a resposta desejada, sendo necessário a administração de inotrópicos. [16]

É essencial o monitoramento dos fatores que ocasionam o surgimento ou agravamento das complicações cardiovasculares, como, por exemplo, o desequilíbrio hidroeletrolítico. Além disto, o uso de medicamentos que prolongam o intervalo QT, como quinolonas, amiodarona e cloroquina, devem ser evitados. Os métodos de diagnóstico por imagem não invasivos, como ecocardiografia e RMC, devem ser utilizados em pacientes com dengue grave para auxílio diagnóstico e obtenção de melhores desfechos clínicos. [16]

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14 DIAGNÓSTICO

Conforme as diretrizes da vigilância epidemiológica, é considerado um caso suspeito de dengue clássica quando o indivíduo apresenta febre por até sete dias, sendo acompanhada por pelo menos duas das seguintes manifestações: dor retro-orbitária, cefaleia, artralgia, prostração, mialgia e erupção cutânea. Além disto, o paciente tem que residir ou ter estado nos últimos 15 dias em uma área onde o vírus da dengue seja circulante. Caso o paciente suspeito de dengue clássica apresente os quatro critérios da OMS para a dengue hemorrágica, ele passa a ser suspeito de dengue hemorrágica. Como a dengue é uma doença de notificação obrigatória é importante notificar todos os casos suspeitos ao Serviço de Vigilância Epidemiológica. [17]

Para o diagnóstico da dengue são realizados testes sorológicos ou detecção viral. Os testes sorológicos identificam a presença de anticorpos no soro do paciente, possuindo maior eficácia a partir do sexto dia da doença. No entanto, este teste não possibilita a identificação do sorotipo da dengue. O exame mais frequente é o MAC-ELISA, que detecta anticorpos específicos da classe IgM. Este exame pode ser realizado a partir do sexto dia de sintomas, permanecendo positivo por um período de 30 a 90 dias. Testes imunocromatocráficos estão sendo desenvolvidos para a triagem da dengue, entretanto, os resultados precisam passar por confirmação por métodos mais sensíveis. O teste que detecta o antígeno NS1 é um exemplo de teste imunocromatográfico. [17]

A detecção viral pode ser feita por isolamento do vírus, imuno-histoquímica e reação em cadeia da polimerase (PCR). O isolamento do vírus gera uma confirmação definitiva da infecção e permite a identificação do sorotipo viral, no entanto, é mais eficaz após o sétimo dia da doença. A RT-PCR é o método mais rápido para a detecção do vírus, sendo possível sua realização em um a dois dias após os sintomas. Essa técnica apresenta sensibilidade comparável ao isolamento viral e não é interferida pela presença de anticorpos. [17]

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15 TRATAMENTO

Não existe um tratamento específico para a dengue, sendo que de início é recomendado apenas os cuidados sintomáticos e manutenção da hidratação. Um protocolo preconizado pelo Ministério da Saúde tem como intuito a prevenção nos atrasos de diagnóstico de formas graves da doença e em seus respectivos tratamentos. Ele aconselha que todos os pacientes com suspeitas de dengue sejam classificados em quatro grupos conforme exame físico e histórico clínico. Após essa classificação tem-se uma orientação na conduta a ser seguida. [17]

Grupo A: Este grupo abrange os casos suspeitos da dengue com prova laço negativa, sem observações de hemorragias espontâneas e sinais de alarme. Recomenda-se a coleta do hemograma no mesmo dia e seu resultado pode ser observado em até 24 horas. O tratamento é feito com hidratação oral com volume de 60 a 80 mL/kg/dia, sendo 1/3 deste volume com soro de reidratação oral e os 2/3 com líquidos caseiros como água, suco de frutas etc. Além disto, o uso de analgésicos, anti-térmicos, anti-histamínicos e anti-eméticos também podem ser prescritos. O uso de salicilatos e anti-inflamatórios não hormonais não deve ser feito em virtude do risco de sangramento. Deve se orientar o paciente a retornar para reavaliação após o desaparecimento da febre, que, no geral, ocorre entre o segundo e sexto dia da doença ou em casos de agravamento dos sintomas. [17]

Grupo B: Este grupo engloba os casos suspeitos de dengue com prova do laço positiva ou manifestações hemorrágicas espontâneas, sem repercussões hemodinâmicas e que não apresentem sinais de alarme. A coleta do hemograma é obrigatória nestes pacientes e o paciente deve permanecer na unidade de saúde até a liberação e análise do resultado. Até que se tenha resultado do hemograma, deve haver a hidratação oral e sintomáticos como descrito no grupo A. Se o hemograma estiver dentro da normalidade, o paciente é liberado para o tratamento ambulatorial, igualmente ao grupo A. Em casos de elevação acima de 10% do valor basal do hematócrito, ou, hematócrito entre 40-44% em mulheres e 45-50% ​​ em homens e/ou plaquetopenia entre 50-100.000/mm³ e/ou leucopenia <1.000 células/mm³, ​​ o tratamento poderá ser ambulatorial, com hidratação vigorosa com 80 mL/Kg/dia, além de sintomáticos. O paciente precisa retornar para reavaliação clínica e laboratorial em 24 horas, ou assim que surgirem sinais de alarme. Em casos de verificação de hematócrito acima de 10% do valor basal ou > 44% em mulheres e >50% em homens e/ou plaquetopenia <50.000/mm³, o paciente deve ficar em observação por pelo menos 6 horas. Durante este período deve ser administrada hidratação oral supervisionada ou parenteral, com infusão de 1/3 do volume calculado para 80 mL/Kg/dia em forma de solução salina. Após este tempo, deve se reavaliar o hematócrito, caso esteja normal o tratamento pode ser ambulatorial com hidratação intensa, devendo haver retorno para reavaliação em 24 horas. Caso a resposta seja negativa, deve se repetir a conduta e considerar a possibilidade de internação hospitalar. Caso haja sinais de alerta do hematócrito mesmo com hidratação adequada, é indicada a internação hospitalar. [17]

Grupo C: Este grupo abrange os casos de dengue com presença de indícios de sinal de alerta, havendo ou não manifestações hemorrágicas. Neste grupo é obrigatório a coleta do hemograma, tipagem sanguínea, radiografia de tórax e dosagem de albumina. Se houver necessidade também pode ser solicitado dosagem de creatinina, glicose, ureia, transaminases, ultrassonografia de abdome e tórax e gasometria arterial. É essencial supervisão médica por um período de no mínimo 24 horas. A hidratação endovenosa deve ser ministrada de imediato, com 25 ml/Kg de solução fisiológica ou ringer lactato em 4 horas. Posteriormente, caso haja melhora clínica e laboratorial, se inicia a etapa de manutenção com a mesma dosagem de hidratação, entretanto, o período passa a ser 8 horas e depois o mesmo volume em 12 horas. Caso a resposta seja inadequada, deve se repetir a conduta inicial, podendo ser feita até três vezes, havendo reavaliação ao final de cada etapa. Se a resposta permanecer insatisfatória, os pacientes devem ser tratados da mesma maneira que os do grupo D. [17]

Grupo D: Fazem parte deste grupo os pacientes com dengue que apresentam pressão arterial convergente, hipotensão arterial ou choque. As manifestações hemorrágicas podem estar presentes ou não. Os exames solicitados são os mesmos indicados aos pacientes do grupo C e estes pacientes também devem passar por acompanhamento médico por no mínimo 24 horas. De imediato deve ser ministrada solução salina isotônica (20 mL/Kg em até 20 minutos). Caso seja preciso, este processo pode ser repetido por até três vezes. A reavaliação clínica deve ser feita a cada 15-30 minutos, colhendo hematócrito após 2 horas do início do tratamento. Caso o paciente melhore, ou seja, haja normalização da pressão arterial, do pulso, débito urinário e da respiração, o paciente deve ser tratado com a mesma conduta do grupo C, se iniciando a etapa de manutenção da hidratação. Caso a resposta for inadequada deve se avaliar a hemoconcentração. Se o hematócrito estiver em ascensão após hidratação adequada e houver choque, o uso de expansores plasmáticos é indicado (colóides sintéticos-10 mL/Kg/h e, na falta deste, usar albumina-3mL/Kg/h). Em situações em que o hematócrito estiver em queda e o paciente apresente choque, deve ser avaliado se há presença de hemorragias. Caso haja necessidade, deve se transfundir o paciente com concentrado de hemácias). Além disto, deve se verificar a possibilidade de coagulopatia de consumo e hiper-hidratação. Nestas ocasiões, o tratamento com hemácias pode ser feito. Em ambos os casos, se a resposta for inadequada, o paciente deverá ser encaminhado para a Unidade de Terapia Intensiva. A contagem plaquetária não pode ser a única análise para a transfusão de concentrado de plaquetas, já que a plaquetopenia acontece principalmente por destruição periférica e as plaquetas recebidas seriam destruídas a curto-prazo. A transfusão plaquetária é indicada caso as plaquetas estejam inferiores a 50.000/mm³ e haja suspeita de sangramento no sistema nervoso central ou em casos de plaquetas inferiores a 20.000/mm³ na presença de sangramentos importantes. A transfusão nestas situações é realizada para tratamento no local de sangramento e não para elevar a contagem plaquetária. Após a resolução do choque, o plasma extravasado é reabsorvido com queda adicional do hematócrito, mesmo estando suspensa a hidratação parenteral. A reabsorção pode ocasionar hipervolemia, edema pulmonar ou insuficiência cardíaca, necessitando grande atenção clínica. Para se ter alta hospitalar os critérios são: ausência de febre sem o uso de antitérmicos durante 24 horas, melhora visível do quadro, hematócrito estável e dentro da normalidade, plaquetas em elevação e superiores a 50.000 mm³, estabilidade hemodinâmica por 24 horas, derrames cavitários em absorção e sem repercussão clínica. [17]

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16 VACINAS

Os atuais esforços de pesquisa para desenvolvimento de vacinas para dengue, visam a produção de um imunógeno que seja capaz de ofertar proteção duradoura contra os quatro sorotipos da dengue. [18]

A Dengavaxia (Sanofi Pasteur, Lyon, França) é uma vacina quimérica licenciada para a profilaxia da dengue e febre-amarela. Esta vacina demonstrou eficácia em indivíduos soropositivos. Entretanto, estudos clínicos evidenciaram um aumento na incidência de hospitalização e doença grave em pessoas vacinadas que não tiveram infecções prévias pela dengue e em crianças menores de 9 anos. Outros estudos demonstraram que as crianças mais jovens vacinadas e hospitalizadas posteriormente, eram mais frequentes soronegativas para dengue do que os participantes mais velhos. Deste modo, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendou uma triagem pré-vacinal e vacinação apenas em indivíduos com histórico confirmado de infecção, ou em casos em que a triagem não é viável, deve se imitar a vacinação a áreas endêmicas com taxas de soroprevalência acima de 80% aos 9 anos, e em uma faixa etária limitada (na maioria dos países, de 9 a 45 anos). [18]

Além disto, o US Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomendou recentemente a aplicação da vacina em crianças de 9 a 16 anos que vivem em áreas endêmicas e possuam prévia infecção por DENV confirmada em laboratório. [18]

V181 é uma vacina experimental que utiliza o vírus vivo atenuado. Foi realizado um estudo com a vacina em duas formulações, TV003 e TV005. Ambas as formulações são idênticas, exceto pelo fato de que o componente DENV2 foi administrado em uma dose 10 vezes maior na TV005. O Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), que faz parte dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e o Instituto Butantan, avaliaram a vacina e obtiveram resultados positivos, demonstrando que ela é bem tolerada e gera uma boa imunogenicidade. O estudo foi feito com indivíduos adultos saudáveis com e sem flavivírus. A vacina é quadrivalente e apresenta cepas virais representativas dos quatro sorotipos da dengue. Para se conseguir a atenuação foi feita deleção de uma estrutura de haste-alça abrangendo aproximadamente 30 nucleotídeos na região não codificante 3’ do genoma da dengue. O componente DENV3 apresenta uma deleção adicional de 31 nucleotídeos não codificantes 3’. O componente DENV2 é um vírus quimérico que possuí as proteínas prM e E inseridas no esqueleto de DENV4 atenuado. Os componentes da vacina viral são denominados rDENV130, rDENV2/430 (ME), rDENV330/31 e rDENV430. [18]

Os vírus foram licenciados pelo NIAID, produzidos a partir de um estoque de sementes de vírus mestre e formulados pela Merck and Co., Inc., Kenilworth, NJ, EUA. As duas formulações, TV003 e TV005, são misturas das mesmas quatro vacinas DENV monovalentes recombinantes. Essas duas formas foram avaliadas e cada componente da vacina foi administrado em uma dose direcionada de 103 Unidades Formadoras de Placa (PFUs), exceto o componente rDENV2/4 30 (ME) em TV005, que foi administrado em uma dose direcionada de 104PFU. A dose mais alta de DENV2 na formulação TV005 foi estudada em razão dos estudos anteriores de TV003 conduzidos pelo NIAID, evidenciarem títulos de DENV2 mais baixos em comparação aos demais sorotipos. Como placebo foi usado o Leibovitz-15. Todos os produtos foram preparados, embalados e rotulados conforme as diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (GMP) da Conferência Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos para Registros de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) e leis de regulamentos locais aplicáveis. [18]

A Qdenga é uma vacina tetravalente de vírus vivo atenuado, fabricada pela empresa japonesa Takeda Pharmaceutical Company. Segundo a avaliação clínica, a Qdenga possuí 80,2% de eficácia contra os quatro sorotipos da dengue e é o único imunizante contra a Dengue aprovado no Brasil para indivíduos que não foram expostos anteriormente a infecção. Deste modo, não é necessário o teste pré-vacinal. Esta vacina está licenciada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para indivíduos entre 4 e 60 anos. [19]

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17 CONCLUSÃO

A dengue é uma doença que necessita de controle epidemiológico em virtude de seu grande impacto na saúde da população. As medidas preventivas adotadas pelo Brasil nos últimos anos não foram efetivas, de modo que o número de indivíduos infectados permanece elevado. É fundamental atenção a precária infraestrutura dos grandes centros urbanos, pois estes propiciam um número diversificado de reservatórios para a proliferação do mosquito vetor. A dengue clássica apresenta manifestações clínicas relativamente brandas, não necessitando de maiores preocupações. No entanto, a dengue hemorrágica e a presença de complicações hepáticas, renais, cardiovasculares, pulmonares e neurológicas, devem ser analisadas com cautela, sendo tratadas de modo intensivo, para que, dessa forma, possa se reduzir a mortalidade. Estudos acerca da patogênese da doença trazem elucidações para questões de como o vírus infecta a célula humana, como se comporta e quais mecanismos estão relacionados a formas graves da doença. Entretanto, algumas temáticas precisam de maiores comprovações científicas.

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18 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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