Cisto Ósseo Aneurismático Primário: Série de Casos tratados com Denosumabe em População Pediátrica

ARTIGO ORIGINAL

Cisto Ósseo Aneurismático Primário: Série de Casos tratados com Denosumabe em População Pediátrica

Mateus Gustavo Mandelli¹; Eduardo Areas Toller ²; Erica Boldrini;³ Sylvio Cesar Sargentini⁴;

Primary Aneurysmal Bone Cyst: Case Series treated with Denosumabe in a Pediatric Population

Abstract

Aneurysmal bone cyst(ABC) is a locally aggressive boné neoplasm with numerous treatment possibilities, presenting surgery as gold standard, however, not Always performed due to the associated morbidity. ABC has a similiar pathophysiology to Giant Cell Tumor, which has a well established treatment with Denosumab. Thus, we presente cases treated with this drug. Methods: We evaluated 17 cases treated with Denosumab from 2013 to 2022, taking into account age, location of the neoplasm, duration of drug use, clinical and radiological response, recurrence and adverse effects. Results: Radiological and pain improvement was seen in 100% of patients treated with Denosumab, regardless of associated methods. However, there are importante adverse effects such as hypercalcemia in 11,8% of patients requiring intensive care unit monitoring. Furthermore, we reported a 17,6% recurrence rate with this treatment modality. Conclusion: Denosumab has a good response to pain and radiological examinations in patients with ABC. However, it’s not free of importante adverse effects or relapses. Thus, we can encourage further studies aimed at the use of this drug for the treatment of ABC in order to establish more consolidated therapies and better control of adverse effects.

Keywords: ​​ Denosumabe; Aneurysmal Bone Cyst; Primary Aneurysmal Bone Cyst; USP 6; Relapse; Hypercalcemia.

 

• Introdução

Cisto ósseo aneurismático (COA) é uma neoplasia óssea cística benigna, rara e localmente agressiva[1][2]. Estes tumores representam cerca de 1-6% dos tumores ósseos primários, com leve predominância do sexo feminino, geralmente abaixo dos 30 anos, sendo 80% deles apresentados nas primeiras duas décadas de vida (Stevens e Stevens, 2022). Normalmente estas lesões são achadas nas metáfises dos ossos longos como úmero proximal, fêmur distal e tíbia proximal, porém também são evidenciadas lesões em bacia, sacro e coluna, geralmente elementos posteriores, e costumam ser desafiadoras no seu tratamento devido localização[1][4]. Devido à apresentação principalmente em pacientes pediátricos e frequente acometimento da placa de crescimento, deformidades permanentes de membros são de grande preocupação[5]. 

A apresentação mais comum é dor moderada e edema na região acometida, eventualmente sintomas neurológicos de compressão como também fratura patológica. O cisto ósseo aneurismático pode ser primário ou secundário a outras patologias benignas ou malignas. Entre elas se destacam os tumores ósseos como osteoblastoma, condroblastoma, tumor de células gigantes, displasias fibrosas, osteossarcoma telangiectasico entre outros[2]. 

Histologicamente são caracterizados por lesões cavitarias, com septos fibrosos com líquido hemático. Entre as células presentes encontram-se fibroblastos, osso reativo, osteoclastos semelhantes às células gigantes vistas nos tumores de células gigantes. Inicialmente se imaginava que os COA eram secundários a anormalidades circulatórias, levando a um desbalanço da pressão venosa intra óssea, portanto, acarretando dilatação óssea. Em 1999 foi descrito por Panoutsakapoulos et al., a translocação cromossômica t (16;17) (q22; p13), uma anormalidade citogenética primária do cisto ósseo aneurismático envolvendo a “ubiquitin carboxylterminal hydrolase 6” (USP 6) localizada no cromossomo 17p13. Esta anormalidade, não se faz presente nos COA secundários [3][4][6][8].

Diferentes modalidades de tratamento são descritas na literatura, injeções percutâneas de polidocanol ou doxiciclina, radioablação, injeções de medula óssea, embolização seletiva, curetagem intralesional e ressecção em bloco além de terapias sistêmicas incluindo bifosfatos e Denosumabe. As modalidades percutâneas costumam ter desfecho satisfatório, porém variável, além de geralmente necessitar repetidos procedimentos[5]. O tratamento padrão ouro é cirúrgico, a ressecção em bloco oferece controle local de 100%, porém, diversas vezes com prejuízo funcional inaceitável[1]. Desta maneira, o tratamento mais utilizado é resseção intralesional com curetagem[7].

Denosumabe é um anticorpo monoclonal que liga no receptor ativador nuclear fator kappa B ligante (RANKL), a ligação deste anticorpo previne a ativação do receptor RANK dos osteoclastos, inibindo sua função. A inibição dos osteoclastos irá rebalancear o metabolismo ósseo para maior formação e menor absorção, sendo utilizado para casos com osteoporose e lesões tumorais líticas[9]. Este medicamento foi aprovado em 2013 e cada vez mais é utilizado para Tumores de células gigantes (TCG), devido à hiperexpressão do RANKL, semelhante ao COA. Desta maneira, apesar de não existir protocolos específicos para uso de Denosumabe em COA, há estudos encorajando esta modalidade terapêutica, porém, ainda iniciais apenas alguns poucos relatos de casos[1][7]. 

• Metodologia

Foram utilizados dados de dispensação de medicamentos da farmácia de todos pacientes os quais utilizaram Denosumabe e analisados retrospectivamente, desde que foi aprovado o uso desta substância para lesões líticas ósseas (2013). Dentre eles serão incluídos pacientes com diagnóstico anatomopatológico de cisto ósseo aneurismático ósseo primário e excluídos os demais diagnósticos. Visto que o cisto ósseo aneurismático pode se tratar de uma patologia primária ou secundária, nos casos em que houver dúvida no exame anatomopatológico foi utilizada análise molecular para definição (USP 6). Foram analisados dados de prontuários e exames de imagem de maneira retrospectiva de pacientes já tratados.

A Análise estatística realizada avaliou idade do paciente, gênero, apresentação clínica inicial, resposta à dor, localização e tamanho da lesão, aspecto radiológico e ossificação da lesão, tempo e modalidade de uso do Denosumabe, recidiva, complicações e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento e procedimentos realizados com ou sem relação com a doença durante o período de acompanhamento e análise histopatológica após ressecção cirúrgica.

O estudo foi aprovado pelo Núcleo de Ensino e Pesquisa local e pela Comissão Nacional de Ética em pesquisa pelo CAAE 90468818.7.0000.5437

A caracterização da amostra foi feita por meio de tabelas de frequência para as variáveis qualitativas e pelo cálculo de medidas de tendência central (média e mediana) e dispersão (desvio padrão, máximo, mínimo) para as variáveis quantitativas. Os dados coletados foram registrados na plataforma REDCap 11.1.18 e analisados com o auxílio do software SPSS v.25.0.

A seleção da amostra foi realizada por conveniência, com base nos casos de cisto ósseo aneurismático primário tratados com o uso de Denosumabe no setor de ortopedia oncologica do Hospital do Câncer de Barretos, contabilizados a partir de 2013 até dezembro de 2022. Segundo dados levantados até o mês de dezembro de 2022, existem 17 casos documentados. Portanto, o tamanho amostral calculado é de 17 pacientes já tratados.

• Desenvolvimento e discussão

• • • • • • • 3.1 Epidemiologia

A população estudada foi de 17 pacientes, dos 8 aos 24 anos com média e mediana de 16 anos, sendo 12 do sexo masculino (70,6%) e 5 do sexo feminino (29,4%). As lesões medidas no maior eixo, apresentaram tamanho mínimo de 4 cm e máximo de 18 cm com média de 8 cm. Apresentação inicial com fratura foi evidenciada apenas em 2 pacientes (11,8%) ambos apresentando consolidação.

As Localizações foram 4 em Fêmur Distal (23,5%), 3 em Acetábulo (17,6%), 2 em Fíbula Proximal, 2º Metatarso e Sacro (11,8%), 1 em Glenoide, Tíbia Proximal, Ilíaco e Ossos da face (5,9%) sendo 10 do lado direito (58,8%), 4 do lado esquerdo (23,5%) e 3 (17,6%) sem lateralidade.

O tempo de acompanhamento foi de no mínimo 7 e máximo de 108 meses, com média de 46 e mediana de 42 meses. Estes dados estão dispostos nas tabelas 1​​ e 2.

Tabela 1: População estudada, localização, aspecto radiológico e ossificação da lesão, recidiva, complicações e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento Denosumabe

Tabela 2: Tamanho da lesão e tempo do tratamento com Denosumabe

3.2 Histologia

Todos pacientes tiveram a histologia analisada após realização de biópsia, sendo 12 (70,6%) confirmadas com microscopia e 5 (29,4%) confirmadas pela utilização do USP6 após microscopia não conclusiva. Não foram realizadas comparações histológicas antes e após a utilização do medicamento, apenas confirmado diagnostico nos casos em que foram realizados procedimentos cirúrgicos.

3.2.1 Características do uso do Denosumabe

Nos 17 pacientes (100%) foram realizadas doses semanais no primeiro mês (dose de ataque) após dose mensal de manutenção. O mínimo foram 4 doses, máximo de 18 com média de 10,59 e mediana de 12, além de desvio padrão de 3,92.

3.3 Desfechos Clínicos

3.3.1 Álgico

Os pacientes estudados foram avaliados quanto à diminuição da dor comparado a primeira consulta, os 17 (100%) apresentaram melhora álgica. Nos 02 casos exemplificados nas figuras 1-9 os pacientes não utilizavam mais analgésicos fixos.

3.3.2 Radiológico

Foram avaliadas radiografias, tomografias computadorizadas e/ou ressonâncias magnéticas nucleares da lesão comparando ao exame correspondendo na primeira consulta e no seguimento. Sendo evidenciado no seguimento dos 17 pacientes (100%) melhora da ossificação da lesão, apresentando-se mais radiopacos.

3.3.3 Recidivas

As recidivas ocorreram em 3 (17,6%) dos pacientes, sendo evidenciadas com 5, 7 e 12 meses após cessar o uso do medicamento. Destas recidivas, 1 ocorreu em paciente com uso exclusivo de Denosumabe e 2 em pacientes operados. Além disso, as recidivas ocorreram em lesões maiores, considerado como fator de risco. Conforme demonstrados nas tabelas 3,4 e no Boxplot (Figura 10).

Tabela 3: Recidiva após cessar uso x Cirurgia, Localização, USP 6

Tabela 4: Recidiva após cessar uso x Tamanho Lesão

3.3.4 Tratamento cirúrgico

Foram realizados tratamento cirúrgico em 9 (52,9%) e uso exclusivo de Denosumabe como tratamento em 8 (47,1%) pacientes. As cirúrgicas foram intralesionais em 4 (44,4%), ressecção parcial em 3 (33,3%) e ampla em 2 (22,2%) dos casos. Não foram constatadas recidivas nas ressecções amplas e intralesionais, sendo 2 recidivas (100%) nos casos de ressecção parcial da lesão. Além disso em 1 caso foi realizado infiltração com aspirados de medula óssea e um caso radioterapia.

3.3.5 Efeitos Adversos

Dentre os pacientes acompanhados 2 (11,8%) foram acometidos de insuficiência renal aguda secundária à hipercalcemia após cessar o uso do Denosumabe e 15 (88,2%) não foram acometidos com alterações clínicas relevantes. Ambos casos foram acompanhados em unidade de terapia intensiva (UTI) e ambos evoluíram satisfatoriamente e sem sequelas após manejo clínico.

3.3.6 Mortalidade

Não foram constatados óbitos nos 17 pacientes acompanhados, sendo 12 pacientes (70,6%) considerados vivos sem doença, 5(29,4%) vivos com doença. Nos pacientes vivos com doença 3 foram evidenciadas recidiva clínica ou radiológica e 2 pacientes não foram considerados livres de doença devido ao tempo curto de acompanhamento (7 e 11 meses), apesar de não apresentarem reativação da patologia até o momento.

3.4 Discussão 

O cisto ósseo aneurismático (COA) é uma lesão localmente agressiva até o momento com tratamento padrão ouro cirúrgico de ressecção em bloco estabelecido, porém diversas vezes com um custo funcional inaceitável[1]. Desta maneira, inúmeras terapias são estudadas para tentativa de tratamento com menor morbidade. Entre as opções podemos utilizar embolização arterial seletiva, escleroterapia, injeções percutâneas de álcool, Surgiflo®, Polidocanol, Doxiciclina, Ethibloc®, Sulfato de cálcio, Calcitonina, Corticosteroides, medula óssea autóloga e mais atualmente a utilização de um Anticorpo monoclonal humano (Denosumabe), entre outras terapias[10].

Este fármaco é um anticorpo monoclonal que se liga ao receptor RANK nos osteoclastos inibindo sua atividade, sendo utilizado para inúmeras patologias do metabolismo ósseo, além de lesões tumorais e pseudotumorais. Em 2013 foi aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) seu uso para Tumores de Células gigantes (TCG), o qual possui fisiopatologia de aumento de atividade osteoclástica semelhante ao COA[7]. Inicialmente foi aprovado apenas para lesões consideradas irressecáveis, porém, ao longo dos anos seu uso tem sido ampliado, além disso, este fármaco é utilizado para outras patologias na infância como osteogênese imperfeita, doença de Paget infantil, displasia fibrosa entre outras lesões tumorais[1].

Até o final de 2022, na literatura, médica não encontramos ensaios clínicos sobre o uso de Denosumabe em pacientes portadores de COA primários, apenas relatos ou pequenas séries de casos analisados retrospectivamente. Em 2021, foi publicado a maior revisão sistemática com um total de 43 casos[1]. Apresentamos nossa série com 17 casos, até o momento a maior apresentada em uma única instituição.

O fármaco foi administrado conforme o uso para TCG, assim como na maior parte dos estudos, este fato é explicado devido à ausência de protocolo especifico para COA[11]. A utilização foi de 1 dose semanal no primeiro mês e após 1 dose de manutenção mensal, para todos pacientes, porém quantidade heterogênea sendo mínimo de 04 doses, máximo de 18 com desvio padrão de 3,92, conforme demonstrada no gráfico abaixo.

Durante o tratamento foi suplementado Cálcio e Vitamina D, além da dosagem periódica de exames laboratoriais, incluindo Cálcio, Fosfato, Creatinina e Vitamina D conforme recomendações[12]. Após cessar o uso 02 pacientes (11,8%) apresentaram hipercalcemia rebote ao efeito do Denosumabe associada a insuficiência renal aguda e necessitaram de monitorização em UTI. Ambos com boa evolução após manejo com alta sem sequelas apesar deste grave efeito adverso o qual deve ser monitorado com atenção[1,12,13].

O efeito rebote à descontinuação do Denosumabe costuma durar menos, porém em maior intensidade quando se compara crianças a adultos, isso provavelmente se deve ao fato da diferença metabólica óssea. Não há amplos estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos sobre o uso deste anticorpo monoclonal em pacientes mais jovens. Em adultos há risco de fraturas de vertebras após cessar o uso, fato ainda não observado em pacientes com esqueleto imaturo. Células precursoras de osteoclastos estão em estudo para melhor entendimento do mecanismo rebote do fármaco, porém ainda sem aplicabilidade clínica e fatores de risco bem estabelecidos[13].

Do ponto de vista demográfico nosso estudo apresenta-se semelhante a literatura em relação à localização, sendo o mais prevalente no fêmur, apresentação nas primeiras duas décadas de vida e tamanho da lesão. Porém evidenciada discrepância em relação ao sexo, sendo levemente predominante no sexo feminino na literatura, enquanto nesta série 70,6% dos pacientes são do sexo masculino [1,5,7,10,14] a qual pode ser explicada devido ao número de apenas 17 casos. Alguns autores relataram a possibilidade de fatores de risco de um pior prognostico em pacientes mais jovens e do sexo masculino, porém outros não confirmam esta informação[14].

A melhora álgica no estudo de 43 casos foi evidenciada em 88% deles, já nesta série foi demonstrada diminuição da dor em 100% dos casos[1]. No entanto, esta resposta álgica não foi quantificada devido a tratar-se de registros retrospectivos e não foram avaliados com escala objetiva, apenas relato do paciente e/ou familiar.

A resposta de diminuição do volume tumoral ou ossificação radiológica foi analisada baseada nos exames de imagens de radiografias, TCs ou RNMs, sendo demonstrada em 100% dos pacientes, já na série com 43 casos, 39 apresentaram resultados satisfatórios (90%)[1]. Não foi utilizado sistema específico para objetivar essa análise em nosso estudo, visto que não existe escore especifico para resposta de Denosumabe em COA. Apesar disso, existem variações, do estadiamento clássico de Enneking para tentar objetificar resposta radiológica de tumores ósseos.

As alterações de depósito de cálcio na placa fisária como na figura 8, foram evidenciadas, porém sem alterações de crescimento ou sequelas até o momento. Efeitos do Denosumabe em esqueletos imaturos ainda não são bem conhecidos[10]. Esses depósitos da placa de crescimento foram avaliados em estudos histopatológicos, demonstrando não existir efeitos adversos ao crescimento, porém com tempo de acompanhamento restrito[4].

Historicamente a recidiva em casos de COA após curetagem simples apresenta-se em torno de 30% [1,2,10,12]. Tratamentos minimamente invasivos com aplicações locais percutâneas de fármacos como doxiciclina, polidocanol, álcool, sulfatos de cálcio, entre outros, tem sido amplamente utilizados. Entretanto, na grande maioria dos casos são necessários múltiplos procedimentos, tornando necessário inúmeros procedimentos anestésicos em jovens portadores de COA[10]. Embolização seletiva é considerada uma ótima opção terapêutica, alguns autores considerando como primeira escolha. Entretanto são relatadas isquemias de estruturas adjacentes, não identificação de artéria tumoral e necessidade de exposição extensa à radiação dessa população pediátrica, além de dificuldade em casos de fratura associada[10].

A maneira com a qual as recidivas são avaliadas são diversas, devido ao osso acometido permanecer com cicatrizes e ossificações no seu interior, sendo mais fácil avaliar recidiva radiológica após procedimento cirúrgico com curetagem e cimentação ou enxertia óssea. Nesta série foram consideradas recidiva quando paciente retornou com queixa dolorosa a qual havia cessado, aumento de lesão ou perda da ossificação da lesão prévia de COA em exame de acompanhamento, após cessar uso de Denosumabe.

Nos 8 casos não operados e não utilizados outros métodos associados apenas 1 apresentou recidiva, a qual teve resposta após reiniciar o uso do fármaco, mantendo-se sem necessidade de intervenções. Procedimentos cirúrgicos até o momento foram evitados, caso fosse optado por ressecções amplas seriam necessárias Hemipelvectomias, Escapulectomias, entre outros procedimentos com morbidades de difícil aceitação para tumores benignos.

Foram realizadas 4 ressecções intralesionais com Adjuvância de broca de alta rotação e 2 ressecções amplas, após a utilização do Denosumabe, com nenhum caso de recidiva até o momento. Nestes 6 casos, na opinião do autor, a cirurgia foi facilitada devido a maior rigidez da lesão após o uso do Denosumabe se comparado à experiência prévia de procedimentos sem uso do fármaco, evitando disseminação de células tumorais.

Foram realizadas 2 ressecções parciais das lesões, método não adequado, porém, escolhido devido à localização tumoral (Ossos da face e Sacro). Os remanescentes tumorais foram tratados com Denosumabe, entretanto ambos apresentaram recidiva (100%). Além disso, no caso com apresentação Sacral foi realizada tentativa de embolização da lesão, sem resposta completa. Após novo episódio de recidiva foi realizada Radioterapia local, método não recomendado, considerado exceção para tumorais benignos como COA[1,2,5,12].

• Considerações finais

 O uso de Denosumabe para tratamento de COA primário, apresenta ótimos resultados quanto à resposta de dor como também modificação radiológica da lesão sendo demonstrado em todos 17 casos deste estudo. Procedimentos cirúrgicos com extensa morbidade foram evitados em casos com tratamento exclusivo deste fármaco. Entretanto, resultados animadores devem ser interpretados com cautela, a recidiva com este tratamento (17,6%) foi semelhante a outros tipos de tratamento cirúrgico ou com múltiplas terapias percutâneas minimamente invasivas. Porém, 6 nos casos de ressecções intralesionais e amplas apresentamos recidiva de 0% e nos 2 casos de ressecções parciais 100% de recidiva. Além disso, 11,8% dos pacientes apresentaram hipercalcemia rebote após cessar uso do Denosumabe, este fato, deve ser atentado devido a se tratar de uma condição com risco de óbito. A monitorização laboratorial é importante não apenas durante o tratamento, mas sim muito crucial após cessar o uso. Este e outros estudos da utilização do Denosumabe como tratamento para COA.

• Indicação de trabalhos futuros

Com base neste estudo e demais até o presente na literatura, podemos encorajar novos trabalhos prospectivos para utilização do Denosumabe como terapia para COA primários, principalmente em lesões com localizações de difícil ressecabilidade.

• Declaração de direitos

O(s)/A(s) autor(es)/autora(s) declara(m) ser detentores dos direitos autorais da presente obra, que o artigo não foi publicado anteriormente e que não está sendo considerado por outra(o) Revista/Journal. Declara(m) que as imagens e textos publicados são de responsabilidade do(s) autor(s), e não possuem direitos autorais reservados à terceiros. Textos e/ou imagens de terceiros são devidamente citados ou devidamente autorizados com concessão de direitos para publicação quando necessário. Declara(m) respeitar os direitos de terceiros e de Instituições públicas e privadas. Declara(m) não cometer plágio ou auto plágio e não ter considerado/gerado conteúdos falsos e que a obra é original e de responsabilidade dos autores.

• Referências

• MAXIMEN, J., et al., Denosumab in the management of Aneurysmal bone cyst. Joint Bone Spine, v. 89, n.1, p. 105-260, 2022.

• BIERMANN, J. Sybil; SIEGEL, Geoffrey W. Orthopaedic Knowledge Update: Musculoskeletal Tumors. AAOS, ISBN 9781975145347, ​​ 4 ed., 2021, 552 p.

• GRAHNEIS, F., et al., Aneurysmal bone cyst: A review of 65 patients. Journal of Bone Oncology, ​​ v. 18, n. 1, p. 100-255, 2019.

• WANG, H.D., et al., Effects of denosumab treatment and discontinuation on human growth plates. J Clin Endocrinol Metab, v. 99, n. 3, p. 891-897, 2014.

• STEVENS, K.J. and J.A. Stevens, Aneurysmal Bone Cysts, in StatPearls. StatPearls Publishing Copyright, LLC. Treasure Island (FL), 2022.

• MURATORI, F., et al., Aneurysmal Bone Cyst: A Review of Management. Surg Technol Int, 35, n.1, p. 325-335, 2019.

• DÜRR, H.R., et al., Aneurysmal bone cyst: results of an off label treatment with Denosumab. BMC musculoskeletal disorders, ​​ v. 20, n. 1, p. 456-456, 2019.

• RESTREPO, R., et al., Update on aneurysmal bone cyst: pathophysiology, histology, imaging and treatment. Pediatr Radiol, v. 52, n. 9, p. 1601-1614, 2022.

• HILDEBRAND G.K., PATEL P, KASI A. Denosumab. 2022. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

• COTTALORDA, J., et al., Minimally invasive treatment of aneurysmal bone cysts: Systematic literature review. Orthop Traumatol Surg Res, v. 108, n. 4, p. 103-272, 2022.

• HORIUCHI, K., et al., Hypercalcemia following discontinuation of denosumab therapy: A systematic review. Bone Rep, 2021. v. 15, n. 1, p. 101-148, 2021.

• VAN GELOVEN, T.P.G., M.A.J. van de Sande, and L. van der Heijden, The treatment of aneurysmal bone cysts. Curr Opin Pediatr, v. 35, n. 1, p. 131-137, 2023.

• DEODATI, A., et al., Mechanisms of acute hypercalcemia in pediatric patients following the interruption of Denosumab. J Endocrinol Invest. ​​ v. 45, n. 1, p. 159-166, 2022.

• DEVENTER, N., et al., Primary Aneurysmal Bone Cyst and Its Recent Treatment Options: A Comparative Review of 74 Cases. Cancers (Basel), v. 13, n.10, p. 23-62, 2021.