PREVALÊNCIA DAS MANIFESTAÇÕES E COMPLICAÇÕES NEUROLÓGICAS DA COVID-19.

Filyppo Ferreira Porto Decaria¹; Giulia Zanin2; Giulia Barrios Zanin3; Gustavo Yuiti Inoue Imada4; Laís Andrés Rodrigues5; Leandro Leite Antonio6; Maria Eduarda Zanchetta Lemes7; Priscilla Gabriela Rodrigues Gonçalves8; Roberto Eduardo Toledo da Silva9 e Valentina Acero10

1,2,3,4,5,6,7,8,9,10Graduandos em Medicina pela Universidade de Mogi das Cruzes

6Formado em Neurociências pela Universidade Federal de São Paulo

.

 

RESUMO

A comunidade médica tem buscado entender quais são as manifestações da infecção pela COVID-19. Um dos desafios, é estudar como essa infecção relaciona-se com o sistema neurológico, tanto no período patogênese quanto no pós-patogênese. Analisar as manifestações neurológicas mais comuns relacionadas à infecção da COVID-19, e estabelecer relações entre os tipos de manifestações, complicações do período pós-patológico, desenvolvimento temporal e prevalência.Revisão Sistemática de literatura de artigos em português, espanhol, francês e inglês, datados dos últimos 5 anos, reunidos dos bancos de dados PubMed, Medline, Google Acadêmico, Scielo, MedRxiv, Revista JAMA Network, Biblioteca Wiley Online, ScienceDirect e The New England Journal of Medicine.Entende-se que, disfunções gustativas (23,75% de frequência nos pacientes) e olfativas (21,98% de frequência) estão atreladas a infecção pelo vírus. A cefaléia também apresentou-se como sintoma neurológico em 2,73% dos pacientes. Das complicações pós-COVID-19, observam-se casos de disfunção olfatória, distúrbios do sono e perturbação da memória, com 15,53%, 10,55% e 15,53% de frequência, respectivamente. Concluiu-se, que as manifestações neurológicas mais recorrentes são as alterações olfativas (anosmia, hiposmia,  ​​​​ parosmia e fantosmia somando 65,08%) alterações do paladar (23,75%) e cefaléia (2,73%). Nas complicações pós-COVID-19, alterações do olfato (15,53%), perturbações na memória (15,53%) e distúrbios do sono (10,55%), são mais comuns.

Palavras-chave: manifestações neurológicas da COVID-19 e complicações Pós-Covid-19.

.

1 INTRODUÇÃO

 A primeira aparição do novo coronavírus (SARS-CoV-2) foi relatada em dezembro de 2019, na cidade de Wuhan, na China. Progressivamente, se expandiu para o restante do mundo, sendo considerado uma pandemia pela OMS (Organização Mundial da Saúde) em março de 2020. Segundo dados da instituição “Center for Systems Science and Engineering (CSSE)” da Universidade de Johns Hopkins, até o dia 26/7/2021 houveram 194.566.584 casos de COVID-19 por todo o mundo, com 4.164.189 mortos (MAO et al, 2020)[6].

 Um crescente número de trabalhos vêm sendo publicados mostrando evidências que o neurotropismo é uma característica comum das espécies de Coronavírus. Portanto, conclui-se que o vírus é capaz de acessar o SNC e causar diferentes distúrbios neurológicos nos pacientes infectados pela COVID-19. Segundo o estudo de Mao et al. (2020)[6], 36.4% dos pacientes considerados apresentaram manifestações neurológicas, e as principais referidas foram: dor de cabeça, tontura, rebaixamento da consciência, anosmia, ageusia, ataxia, epilepsia, dores musculares dispersas e doenças cerebrovasculares agudas. Como conclusão do estudo, verificou-se uma maior prevalência no desenvolvimento de sintomas neurológicos em pacientes com quadro de infecção severa, e o envolvimento do sistema nervoso pode indicar um prognóstico pior.

 Conforme sugerido por alguns trabalhos, a infecção pelo SARS-CoV-2 pode causar lesão cerebral por meio de mecanismos diretos e indiretos, e que estão intimamente ligados com a ativação do sistema imunológico e do sistema de coagulação. A primeira via seria pela tempestade de citocinas, incluindo TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-12 e IFN-y. Os altos níveis dessas substâncias pró inflamatórias contribuem para o desenvolvimento de lesão pulmonar aguda e neurotoxicidade, além de prejudicarem a integridade da barreira hematoencefálica. Ainda, foi evidenciado que a infecção leva o paciente a um estado pró trombótico, podendo levar à oclusão de vasos cerebrais e posterior lesão cerebral. E por fim, encontrou-se um receptor funcional na estrutura viral que pode facilitar a invasão direta de neurônios e células endoteliais cerebrovasculares, levando à apoptose e necrose de neurônios e células vizinhas (ESPÍNDOLA et al, 2021)[3].

 A partir dessas informações, o objetivo do presente estudo é prover uma revisão bibliográfica expondo as principais manifestações neurológicas decorrentes da infecção pelo COVID-19 e os consequentes efeitos nos pacientes.

.

2 OBJETIVOS

 Analisar os efeitos e manifestações neurológicas mais frequentes relacionados com a infecção pelo SARS-Cov-2 através da leitura e revisão dos dados encontrados nos artigos selecionados, relacionando os tipos de manifestações e complicações pós-Covid-19, seus desenvolvimentos temporais e sua prevalência.

..

3 METODOLOGIA

 Trata-se de uma revisão sistemática, feita a partir de artigos provenientes dos seguintes bancos de dados: PubMed, Medline, Google Acadêmico, Scielo, MedRxiv, Revista JAMA Network, Biblioteca Wiley Online, ScienceDirect e The New England Journal of Medicine. A última busca ocorreu em agosto de 2021, utilizando os descritores: manifestações neurológicas da Covid-19 e complicações pós-Covid-19.  Além disso, aplicamos os filtros ‘’Ensaio Clínico’’, ‘’Teste Controlado e Aleatório’’ e ‘’Análise’’ no PubMed.

 Entre os critérios de inclusão, levou-se em consideração artigos na linguagem em português, espanhol, francês e inglês, datados nos últimos 5 anos, de 31 de agosto de 2016 a 31 de agosto de 2021. Inicialmente, 318 artigos foram identificados, analisamos o título e o resumo, que incluíram pacientes com COVID-19, suas manifestações e complicações neurológicas. No entanto, para a compilação de dados, foram excluídas as publicações sem acesso completo às informações, as que apresentavam artigos de revisão, pesquisas descritivas, qualitativas, sem acesso à valores concretos e os estudos que apresentavam sintomatologias similares ao SARS-Cov-2, mas causadas por outros tipos de vírus.

 Para o cálculo dos resultados, foram incluídos estudos intervencionistas, como ensaios clínicos randomizados e não randomizados, além de estudos observacionais, como caso-controle, estudos de coorte, estudos transversais, séries de casos e relatos de casos. Destes, foram incluídos na análise final 27 estudos que responderam aos objetivos dos critérios de inclusão. Consideramos como cura 14 dias após o indivíduo ter testado como PCR positivo e seus sintomas terem desaparecido.

 Selecionamos os participantes que estivessem infectados, cujos PCR 's tenham dado positivo, e também aqueles que, mesmo estando na fase de pós-Covid, permaneceram com sintomas relacionados ao Sistema Nervoso. Para a compilação dos resultados, foram somados os participantes de todos os artigos selecionados e, a partir disso, calculou-se a frequência percentual de cada manifestação neurológica e das Complicações Pós-Covid-19. Além disso, oram incluídos tanto o sexo feminino como masculino, pertencentes a todas as faixas etárias.

4 RESULTADOS

 Dentre os artigos selecionados, analisamos pacientes que apresentaram resultados positivos para os testes de COVID-19. Buscamos por manifestações neurológicas que acometeram tais pacientes, e encontramos sinais e sintomas desde alterações de olfato e paladar (incluindo anosmia, hiposmia, fantosmia, parosmia, ageusia e hipogeusia) até quadros mais complexos, como doença cerebrovascular, encefalomielite disseminada, meningoencefalite, entre outros.

 Tabela 1 - Frequência das Manifestações Neurológicas de COVID-19

 As manifestações mais encontradas foram as alterações de olfato (21,97%) e paladar (23,74%). As alterações de olfato incluíam anosmia (25,72%), hiposmia (9,02%), parosmia (4,70%) e fantosmia (3,64%), sendo a anosmia o sintoma mais frequente encontrado. Já as alterações de paladar incluíam ageusia (4,46%) e hipogeusia (2,54%), muitas vezes, sendo relatado prejuízo da distinção de sabores (principalmente doce, salgado, amargo e azedo). Disfunções olfativas e gustativas estão sendo cada vez mais atreladas à infecção pelo SARS-CoV-2, sendo, muitas vezes, consideradas como os primeiros sintomas relatados pelos pacientes, de acordo com JOFFILY et al (2020).  Tais pacientes são detectados com a infecção em níveis leve, moderado ou severo, sendo que as alterações de olfato e paladar não demonstram estar relacionadas à gravidade da doença. Além disso, elas podem surgir isoladamente ou associadas.

 Pacientes infectados com SARS-CoV-2 também apresentaram outros sintomas neurológicos, como cefaleia, tontura e convulsão. A cefaleia foi a mais observada dessas três manifestações, sendo relatada por cerca de 159 pacientes, tendo uma frequência de 2,73%. O único caso de convulsão que avaliamos foi apresentado por um paciente com um quadro severo de COVID-19. Já os 36 casos de tontura avaliados foram apresentados tanto por pacientes com quadros severos e não severos de COVID-19.

 A doença cerebrovascular aguda foi uma manifestação encontrada em 0,10% dos pacientes analisados, sendo consideravelmente mais presente em indivíduos com quadros severos de COVID-19. Outra manifestação neurológica observada em muitos pacientes foi a encefalopatia, que também foi associada, em muitos casos, a quadros severos da infecção causada pelo coronavírus.

 Encefalomielite aguda disseminada (0,068%), fraqueza muscular proximal global (0,068%), meningoencefalite (0,068%), mielite aguda (0,05%), ataxia cerebelar (0,034%), encefalite (0,034%), meningite (0,034%), meningismo (0,017%) e neuromielite ótica (0,017%) são exemplos de outros acometimentos do sistema nervoso que surgiram em pacientes em decorrência da infecção pelo SARS-CoV-2.

Gráfico 1. Frequência das Manifestações Neurológicas durante a Covid-19

 Quanto às complicações Pós-Covid-19, onze pacientes já possuíam ansiedade e depressão, mas tiveram seus sintomas agravados no período pós-COVID-19. As maiores prevalências dentro das complicações foram para a disfunção olfatória (15,53%), perturbação na memória (15,53%) e para os distúrbios do sono (10,55%).  Dentre as disfunções olfatórias, a anosmia foi a mais encontrada, em perturbação na memória, achamos perda de memória total e parcial, enquanto que em distúrbios do sono, a insônia era a mais prevalente (T).

Tabela 2 - Frequência das Complicações Neurológicas pós-COVID-19

. 

 Gráfico 2- Frequência das Complicações Neurológicas Pós-Covid-19

.

5 DISCUSSÕES

 Foram avaliados pacientes diagnosticados com COVID-19, com diferentes níveis de gravidade da doença. Alguns pacientes realizaram exames complementares – laboratoriais e de imagem – para confirmarem a presença de alguns sinais e manifestações, como encefalopatia, enquanto outros apenas relataram apresentarem alguns sintomas, como cefaleia ou tontura. Muitos pacientes, principalmente aqueles que relataram alterações de olfato e/ou paladar, foram novamente reavaliados após um determinado do fim da doença para que sua recuperação pudesse ser analisada.

 De acordo com JOFFILY et al. (2020)[5], a perda súbita de olfato não é considerada como a principal manifestação da COVID-19, mas é um forte indicativo de infecção pelo coronavírus, podendo atingir uma probabilidade de infecção de quase 90%. Depois de infectados e de apresentarem a manifestação, os pacientes podem permanecer com as alterações olfativas e gustativas por um certo período, podendo chegar a um mês após o fim da infecção. Em outro estudo, de JOFFILY et al. (2020)[5], após 2 semanas 44,7% dos pacientes se recuperaram completamente da perda de olfato, 43,4% permaneceram com perda parcial e 11,9% permaneceram com perda total.

 Presume-se que o SARS-CoV-2 penetre nas células do epitélio escamoso não queratinizado da mucosa nasofaríngea, principalmente nas células secretoras e ciliadas, que possuem grande expressão de ECA2 (enzima conversora de angiotensina 2), uma enzima considerada alvo do vírus. Acredita-se, ainda, que os neurônios não sejam diretamente afetados pelo coronavírus, mas sim o tecido de sustentação do epitélio olfatório (GORZKOWSKI, 2020)[4].

 A cefaleia foi muito relatada, estando os pacientes com quadros severos ou não. Esse sintoma está presente em uma grande diversidade de enfermidades, sendo que na COVID-19 ele tem sido descrito como de intensidade leve, segundo ABBOUD et al (2020)[1]. Quando o vírus invade o SNC – por exemplo, através da infecção de neurônios sensoriais ou motores – a micróglia é ativada, cria-se uma cascata inflamatória, há elevação do glutamato e diminuição do GABA (NIKBAKHT, 2020)[7]. Com isso, pode haver convulsão, um sintoma relatado por um paciente que apresentava um caso de infecção por SARS-CoV-2 considerado severo. A tontura, assim como a cefaleia e a convulsão, é um sintoma que pode aparecer isoladamente ou como uma consequência de outra manifestação neurológica desencadeada pelo coronavírus, como encefalopatia ou AVC.

 O tempo de protrombina elevado, os níveis elevados de dímero-D e a coagulação intravascular difusa são algumas das alterações que estão sendo observadas nos pacientes com COVID-19 e sugerem estar contribuindo para o surgimento de desordens cerebrovasculares (NIKBAKHT et al, 2020)[7]. Além disso, é por meio do contato das proteínas do vírus com a ECA2, presente no endotélio capilar, que o vírus pode invadir o SNC, através de danos aos vasos sanguíneos (ABBOUD et al, 2020)[1]. Dos 6 pacientes que detectamos com doença cerebrovascular, 5 apresentavam infecção severa pelo coronavírus, o que parece indicar que indivíduos infectados em estado crítico podem ser mais suscetíveis a essas manifestações vasculares.

 A encefalopatia é uma manifestação neurológica importante nos pacientes infectados pelo coronavírus e que traz consigo alguns sinais e sintomas, como cefaleia, convulsão, tontura, alteração de consciência, desordens cerebrovasculares agudas, ataxia, disforia, delirium etc, sendo causada por infecções agudas e seus fatores, como toxemia sistêmica, desordens metabólicas e hipóxia (ABBOUD, 2020)[1]. Essa manifestação pode estar atrelada a casos mais severos de COVID-19, como traz o estudo de ABDEL-MANNAM et al. (2020)[2], em que foram analisadas 4 crianças com síndrome inflamatória multissistêmica devido ao coronavírus, e todas apresentaram encefalopatia, acompanhada de outras manifestações neurológicas e manifestações generalizadas (febre, rash palmar, dispneia, entre outros). A encefalopatia pode ser diagnosticada por exames radiográficos, como TC cerebral ou ressonância magnética.

 As manifestações neurológicas inflamatórias (encefalomielite aguda disseminada, encefalite, meningoencefalite, mielite aguda e neuromielite ótica), a ataxia cerebelar, o meningismo e a fraqueza muscular proximal global apresentaram frequências menos significativas. A ataxia cerebelar foi encontrada em 2 pacientes: um com síndrome inflamatória multissistêmica por COVID-19 e um com infecção por coronavírus severa. De acordo com ABBOUD et al. (2020)[1], o primeiro caso de encefalite foi detectado na China, em um homem que apresentava convulsão e soluços persistentes, sinal de Babinski bilateral positivo, irritação meníngea e TC sem anormalidades; além disso, segundo a pesquisa, os sintomas de encefalite e de meningite, juntamente aos sintomas respiratórios, podem ser as primeiras manifestações de COVID-19.

.6 CONCLUSÃO

 O presente estudo avaliou que manifestações neurológicas que acometem pacientes infectados pelo SARS-CoV-2, acompanhadas de sinais e sintomas como alterações de olfato e paladar, são muito comuns. Alterações olfativas, incluindo anosmia, hiposmia, parosmia e fantosmia, com o total de 65,08%, alterações do paladar com 28,22% e cefaléia com 2,73%.

Analisou-se também que casos mais complexos que acarretaram em doença cerebrovascular, encefalomielite disseminada, meningoencefalite, entre outros, foram relativamente comuns. Já nas complicações pós-COVID-19 mais prevalentes, permaneceram as alterações do olfato com 15,53%, empatadas com perturbação na memória com a mesma frequência e os distúrbios do sono com 10,55%.

De acordo com a pesquisa feita, a infecção pelo SARS-CoV-2 também pode causar lesão cerebral por meio de mecanismos diretos e indiretos, associados ao sistema imunológico e de coagulação, provocando uma resposta inflamatória e gerando quadros mais graves como convulsões.

7 REFERÊNCIAS

• ABBOUD, Hilal et al. COVID-19 and SARS-Cov-2 infection: pathophysiology and clinical effects on the nervous system. World neurosurgery, v. 140, p. 49-53, 2020.

• ABDEL-MANNAN, Omar et al. Neurologic and radiographic findings associated with COVID-19 infection in children. JAMA neurology, v. 77, n. 11, p. 1440-1445, 2020.

• ESPÍNDOLA, Otávio M. et al. Inflammatory cytokine patterns associated with neurological diseases in coronavirus disease 2019. Annals of neurology, v. 89, n. 5, p. 1041-1045, 2021.

• GORZKOWSKI, Victor et al. Evolution of olfactory disorders in COVID‐19 patients. The Laryngoscope, v. 130, n. 11, p. 2667-2673, 2020.

• JOFFILY, Lucia et al. A estreita relação entre perda súbita de olfato e COVID-19.Brazilian Journal of Otorhinolaryngology, v. 86, p. 632-638, 2020.

• MAO, Ling et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol, v. 77, n. 6, p. 683-690 2020.

• NIKBAKHT, Farnaz; MOHAMMADKHANIZADEH, Ali e MOHAMMADI, Ekram. How does the COVID-19 cause seizure and epilepsy in patients? The potential mechanisms. Multiple sclerosis and related disorders, p. 102535, 2020.