Anticorpos anti-amiloide no tratamento da Doença de Alzheimer: uma revisão narrativa

ARTIGO CURTO ORIGINAL

Anticorpos anti-amiloide no tratamento da Doença de Alzheimer: uma revisão narrativa

Bruno Souza Fonseca¹; Matheus Henrique de Lima Cordeiro²; Pedro Henrique Abreu³ ; Yuji Takahashi⁴

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Anti-amyloid antibodies in the treatment of Alzheimer's disease: a narrative review

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative condition characterized by the accumulation of β-amyloid (Aβ) plaques and neurofibrillary tangles in the brain, leading to a progressive cognitive decline. This review explores the latest advancements in immunotherapies targeting Aβ, with a focus on the effectiveness of monoclonal antibodies such as Aducanumab, Lecanemab and Donanemab. These therapies have demonstrated promise in reducing Aβ plaques and slowing cognitive decline, particularly in the early stages of Alzheimer’s disease. Although clinical trials have shown improvements in cognitive scales such as ADAS-Cog and MMSE, the effects did not achieve clinically significant outcomes. Despite this, anti-Aβ therapies represent a critical step forward in AD treatment, and it is anticipated that future therapeutic combinations, alongside more refined biomarkers, will further improve disease management and patient outcomes.

Keywords: Aducanumab; Alzheimer; Donanemab; Immunotherapy; Lecanemab

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1. Introdução

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa crônica caracterizada pelo declínio progressivo das habilidades cognitivas e funcionais, caracterizada pelo acúmulo de placas de amiloide-β (Aβ) e emaranhados neurofibrilares no cérebro que interrompem a comunicação neural.3,4,6 Nesse aspecto, na busca por terapias eficazes para essa condição, a utilização de anticorpos anti-amiloide-β surgiu como uma alternativa no tratamento da DA. Vários anticorpos anti-Aβ estão atualmente em desenvolvimento, e demonstraram um avanço significativo no tratamento da doença com a capacidade de desacelerar a taxa de declínio da função cognitiva diária.4

Uma busca através do PubMed, utilizando os operadores booleanos "((anti-amyloid antibody)) and ((Alzheimer))", inicialmente identificou 418 artigos. Após a aplicação de critérios de inclusão que exigiam revisões sistemáticas com textos completos gratuitos, publicados entre 2020 e 2024, o número de artigos foi reduzido para 56. Destes, 6 artigos atenderam aos critérios metodológicos rigorosos necessários para descrever a eficácia e os efeitos dos anticorpos monoclonais no tratamento da DA.

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2. Discussão ​​ 

 Conforme Shi et al., (2022) os anticorpos monoclonais anti-amiloide são desenvolvidos para se ligar seletivamente a diferentes formas da proteína β-amiloide (Aβ), promovendo a remoção desses agregados por meio de mecanismos imunológicos, como a fagocitose mediada por receptores Fc.4 De acordo Söderberg et al. (2023), o Aducanumab (Aduhelm®) foi um dos primeiros anticorpos aprovados pela FDA para tratar a doença de Alzheimer (DA), mostrando uma redução substancial das placas de Aβ, embora seus efeitos sobre a cognição tenham sido modestos. Este anticorpo tem alta afinidade pelas formas fibrilares de Aβ, que são consideradas as mais patogênicas e mais predominantes nas placas de Aβ. Este mecanismo é o que explica sua capacidade de remover placas, mas também está relacionado a uma incidência elevada de anormalidades de imagem associadas ao amiloide (ARIA), como edema cerebral (ARIA-E) e microhemorragias (ARIA-H).5,6

Em contrapartida, o Lecanemab (Lequembi® - BAN2401) é uma versão humanizada do anticorpo murino mAb158, que tem como alvo os agregados solúveis de Aβ (oligômeros e protofibrilas) com alta seletividade. O mAb158 foi desenvolvido na Universidade de Uppsala, e o Lecanemab foi posteriormente aprimorado pelas empresas BioArctic e Eisai.5 O BAN2401 demonstrou maior afinidade pelas formas solúveis de Aβ, como oligômeros e protofibrilas, que são considerados os mais neurotóxicos e fortemente associados à disfunção sináptica nos estágios iniciais da DA.5 Essa especificidade sugere que o mesmo pode ser especialmente eficaz em desacelerar a progressão da doença nos estágios iniciais, ao reduzir os níveis de oligômeros tóxicos, protegendo assim as sinapses e ajudando a preservar a função cognitiva de forma mais eficiente. Estudos clínicos retrataram que o anticorpo monoclonal em questão reduziu significativamente as placas de Aβ, com menor incidência de eventos adversos em comparação ao Aducanumab, particularmente no que diz respeito ao risco de ARIA. Contudo, os benefícios cognitivos observados com o Lecanemab também foram modestos.

Outrossim, outro anticorpo, o Gantenerumab, desenvolvido pela Roche, tem afinidade intermediária tanto pelas protofibrilas solúveis quanto pelas fibrilas insolúveis, ligando-se a ambas as formas de Aβ. Esse perfil permite que ele remova tanto placas amiloides maduras quanto formas mais precoces de agregados.1,5

No entanto, assim como os outros anticorpos monoclonais, os ensaios clínicos com Gantenerumab demonstraram eficácia limitada na melhora cognitiva, o que resultou na interrupção de alguns estudos devido à falta de resultados clínicos sólidos.5 Ensaios subsequentes destacaram seu potencial em novas investigações, embora a ocorrência de efeitos colaterais continue sendo uma preocupação significativa. Outro ponto importante é que, embora a remoção de Aβ seja um dos principais alvos dessas terapias, a abordagem centrada exclusivamente nesse mecanismo fisiopatológico pode não ser suficiente para interromper a progressão da DA. Fatores como a hiperfosforilação da proteína tau, a neuroinflamação e o estresse oxidativo também desempenham papéis cruciais na neurodegeneração, indicando que terapias combinadas, que abordem múltiplos mecanismos da doença, poderão ser mais eficazes no futuro.5

A partir de uma metanálise conduzida por Ebell e cols., (2024) que analisaram 19 relatórios de 24 estudos sobre anticorpos monoclonais direcionados a depósitos amiloides em pacientes predominantemente com comprometimento cognitivo leve e formas iniciais da DA, foi constatado que nenhum dos estudos individuais, nem as análises combinadas dos medicamentos, demonstraram melhorias na cognição ou na função que ultrapassassem a Diferença Clinicamente Importante Mínima (MCID, em inglês).

Ademais, após 18 meses de tratamento em média, os medicamentos analisados mostraram diferenças modestas em comparação com o placebo, com melhorias médias de 0,43 pontos para o BAN2401, 0,18 para Aduhelm® e 0,59 para Donanemab (KinsulaTM). O Número Necessário para Causar Dano (do inglês, NNH) é de 13 para qualquer ARIA- H e 9 para qualquer ARIA-E, indicando que, para cada 13 pacientes tratados, um pode experimentar um evento adverso do tipo ARIA-H, e para cada 9 pacientes, um pode ter um evento adverso do tipo ARIA-E.2

A hipótese de que o tratamento da DA em estágios iniciais poderia resultar em maior eficácia não foi comprovada, pois as pesquisas realizadas com pacientes assintomáticos, mas com depósitos de amiloide no cérebro, não demonstraram benefícios clínicos expressivos.1,2,6

Em geral, os anticorpos monoclonais supracitados podem reduzir ligeiramente a progressão da demência associada à DA, todavia os medicamentos mais antigos, como Donepezila (Donila®) e Rivastigmina (Exelon®), oferecem uma melhor relação entre segurança e custo, mesmo que também não excedam o MCID isoladamente.2 Em suma, embora a DA cause sofrimento significativo e represente um alto custo para os sistemas de saúde, tais imunoterapias não demonstraram benefícios clinicamente relevantes, carecendo, assim, de pesquisas mais robustas.

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3. Considerações finais

A Doença de Alzheimer, ainda tem intrigado muitos pesquisadores em relação aos mecanismos imunopatológicos que levam ao declínio cognitivo, como o déficit de memória, e, mais progressivamente, confusão, desorientação, alterações de humor, entre outros sintomas associados. Nesse sentido, o desenvolvimento de medicamentos eficazes no tratamento dessa condição tem sido de grande interesse dentro da comunidade médica.

Nenhum dos anticorpos explicitados tiveram efeito importante sobre as capacidades cognitivas em pacientes com DA.1,2,4,5 Concomitantemente, devido aos mecanismos utilizados, esses medicamentos apresentaram uma alta capacidade de gerar ARIA-E e ARIA-H, o que pode restringir seu uso clinicamente. Isso corrobora com a ideia de que a terapia com anticorpos monoclonais não apresenta resultados significativos nos estágios iniciais da doença.4

Por fim, é necessário elucidar os mecanismos fisiopatológicos com mais precisão para que as terapias sejam mais direcionadas, visto que, a hipótese amiloide pode não ser a única, nem a principal responsável pelo desenvolvimento dessa doença neurodegenerativa.

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4. Declaração de direitos

 O(s)/A(s) autor(s)/autora(s) declara(m) ser detentores dos direitos autorais da presente obra, que o artigo não foi publicado anteriormente e que não está sendo considerado por outra(o) Revista/Journal. Declara(m) que as imagens e textos publicados são de responsabilidade do(s) autor(s), e não possuem direitos autorais reservados à terceiros. Textos e/ou imagens de terceiros são devidamente citados ou devidamente autorizados com concessão de direitos para publicação quando necessário. Declara(m) respeitar os direitos de terceiros e de Instituições públicas e privadas. Declara(m) não cometer plágio ou auto plágio e não ter considerado/gerado conteúdos falsos e que a obra é original e de responsabilidade dos autores.

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5. Referências

• BATEMAN, R. J. et al. Gantenerumab: an anti-amyloid monoclonal antibody with potential disease-modifying effects in early Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Research & Therapy, ISSN 1758-9193, v. 14, n. 1, 29 nov. 2022.

• EBELL, M. H. et al. Clinically Important Benefits and Harms of Monoclonal Antibodies Targeting Amyloid for the Treatment of Alzheimer Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Annals of Family Medicine, ISSN 1544-1717, v. 22, n. 1, p. 50–62, 2024. ‌

• FEDELE, E. Anti-Amyloid Therapies for Alzheimer’s Disease and the Amyloid Cascade Hypothesis. International Journal of Molecular Sciences, ISSN 1422-0067, v. 24, n. 19, p. 14499–14499, 24 set. 2023.

• PERNECZKY, R. et al. Anti‐amyloid antibody treatments for Alzheimer’s disease. European Journal of Neurology, ISSN 1468-1331, v. 31, p. ,11 set. 2023.

• SHI, M. et al. Impact of anti-amyloid-β Monoclonal Antibodies on the Pathology and Clinical Profile of Alzheimer’s disease: a Focus on Aducanumab and Lecanemab. Frontiers in Aging Neuroscience, ISSN 1663-4365, v. 14, n. 1, 12 abr. 2022.

• SÖDERBERG, L. et al. Lecanemab, Aducanumab, and Gantenerumab - Binding Profiles to Different Forms of Amyloid-Beta Might Explain Efficacy and Side Effects in Clinical Trials for Alzheimer’s Disease. Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental Neurotherapeutics, ISSN 1878-7479, v. 20, n. 1, 17 out. 2024. ‌