Psicoterapias assistidas por MDMA no tratamento do estresse pós-traumático em adultos: uma revisão integrativa

ARTIGO ORIGINAL

Psicoterapias assistidas por MDMA no tratamento do estresse pós-traumático em adultos: uma revisão integrativa

Manuela Bezerra e Silva França¹; Sandra Regina Mota Ortiz²

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MDMA-assisted psychotherapies in the treatment of post-traumatic stress disorder in adults: an integrative review

Abstract

Post-Traumatic Stress Disorder is characterized by a set of signs and symptoms associated with deep psychological distress after experiencing or witnessing a traumatic event. Although very prevalent in the population, the current approach of the disorder has several limitations, which significantly interfere in the quality of life of those affected. In face of this scenario, there is a search for substances able to improve the psychotherapeutic alliance and experience, since these act as important predictors of positive therapeutic results. MDMA, a psychedelic amphetamine, has demonstrated interesting results in addressing PTSD. This article is a cross-sectional literature review. It included articles published in Portuguese and in English, in the period 2018-2024 and with free access in the PubMed and Scholar Google databases. ​​ The aim of this study was to describe the current perspectives about the role of MDMA-assisted psychotherapies in the treatment of Post-Traumatic Stress Disorder in adults. After applying the inclusion and exclusion criteria, 16 eligible articles were found, among which. In them, were evaluated the results obtained in phase 2 and 3 clinical trials using MDMA-assisted psychotherapy, showing the role of the drug on the therapeutic alliance, the mechanisms of fear extinction and memory reconsolidation and the different neurobiological systems reached. In addition, a comparison was drawn between the effect of the amphetamine and the current drugs used in the treatment of PTSD. 2021 was the year that stood out the most in terms of number of publications. ​​ Despite the promising results obtained, there is a need for further studies to determine the exact action of the drug on the neurobiological systems, as well as the effects of its long-term use.

Keywords: ​​ MDMA; Assisted psychotherapies; Psychedelics; Post-traumatic stress disorder.

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1. Introdução

 O Transtorno do Estresse Pós-Traumático

O Transtorno do Estresse Pós-Traumático (TEPT) consiste em um transtorno psiquiátrico caracterizado por um conjunto de sintomas associados a um profundo sofrimento psicológico por no mínimo um mês após a vivência ou a testemunha de um

episódio traumático [1]

Entre as manifestações clínicas citadas, estão, de acordo com o DSM-V, a presença de reações dissociativas, a evitação de estímulos relacionados ao trauma, a ocorrência constante de sonhos angustiantes, adaptações negativas na cognição e no humor e alterações de reatividade e excitação, as quais podem, inclusive, acarretar profundas mudanças psicológicas e comportamentais no indivíduo. [2]

Além disso, esse transtorno costuma estar associado a outras doenças de origem psíquica, como depressão e ansiedade, o que, muitas vezes, resulta em incapacidades laborais, perdas significativas da qualidade de vida e em um aumento da utilização dos serviços de saúde. [3]

Sua exata etiologia ainda é incerta, uma vez que há o envolvimento de diversos sistemas neurobiológicos, os quais apresentam uma complexa correlação entre si [4]. No entanto, evidências clínicas demonstram o envolvimento de uma desregulação noradrenérgica nos sistemas de resposta ao estresse em pacientes com TEPT [5], sobretudo no locus ceruleus e em suas projeções para a amígdala, o hipocampo e o córtex pré-frontal [6; 7].

Ademais, é notada uma correlação desse déficit no papel da neurotransmissão de noradrenalina e um desequilíbrio da ação das monoaminas, em especial da serotonina e do glutamato, que têm uma função moduladora chave sobre o medo, o estresse, o comportamento social e a memória. [5; 8]

A abordagem de primeira escolha para o TEPT consiste no tratamento não farmacológico, baseado em psicoterapias comportamentais baseadas no trauma, entre as quais estão as terapias de exposição prolongada, terapias de processamento cognitivo, terapias de dessensibilização do movimento ocular e de reprocessamento, com evidências firmadas por estudos meta-analíticos. Entretanto, em casos mais severos, apenas a psicoterapia é muitas vezes insuficiente na abordagem desses pacientes. Ademais, está associado a uma alta prevalência de abandono do tratamento. [9]

Outrossim, diante do desequilíbrio monoaminérgico relacionado à patogenia do transtorno, tem-se o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) ou de noradrenalina (ISRN) como base da abordagem medicamentosa do TEPT, com destaque para duas principais drogas: paroxetina e sertralina. Elas possuem efeitos colaterais que são, em geral, bem aceitos, como náuseas, ganho de peso leve e tardio e diminuição da libido. No entanto, têm grande potencial de geração de tolerância e, consequentemente, de dependência [10; 11].

Dessarte, a sintomatologia diversa do TEPT e os diversos sistemas neurobiológicos envolvidos que constituem um grande desafio para a determinação de um tratamento farmacológico adequado [12], uma metanálise que se propôs a avaliar os atuais guidelines que orientam o tratamento do TEPT observou que as atuais medicações utilizadas atuam majoritariamente mascarando os sintomas do transtorno, não sobre propriamente a fisiopatologia da doença [13].

Em termos de eficácia, apenas cerca de 25% dos pacientes obtiveram uma resposta clínica significativa após o uso desses medicamentos [14], ao passo que a média de evasão nos 55 estudos incluídos na metanálise foi de 29%. [11; 13]

Logo, evidencia-se que ambas as intervenções possuem grandes limitações na abordagem do transtorno em questão, sendo imprescindível a busca de novos medicamentos com diferentes mecanismos de ação sobre a patologia. [15]

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Características gerais do MDMA

O 3,4-metilenodioxianfetamina (MDMA) tem sua estrutura química determinada por um anel aromático anfetamínico ligado a um grupo metilenodioxi-O-CH2-O- nas posições 3 e 4 da molécula anfetamínica, assemelhando-o ao grupo da mescalina. Assim, os efeitos da molécula combinam as características alucinógenas e estimulantes de cada um dos grupos. [16]

Em virtude de seu pequeno tamanho molecular (193.24g/mol), a droga possui características altamente hidrofóbicas, o que permite sua rápida disseminação nos tecidos e sua passagem pela barreira hematoencefálica [17]. É rapidamente absorvida no trato gastrointestinal, atingindo seu pico de concentração plasmática cerca de 2 horas após a administração oral, com valores de 131ng/mL e 236ng/mg para as doses usualmente aplicadas de 75mg e 125mg, respectivamente [18].

A metabolização da droga é essencialmente hepática, sendo realizada, sobretudo, pelo grupo de enzimas da CYP2D6 e da CYP1A2 [18; 19; 20] No entanto, polimorfismos genéticos desse conjunto de isoenzimas conferem um amplo espectro de metabolização da substância, o que a torna altamente sujeita a alterações metabólicas individuais e alterações na dosagem, gerando diferentes espectros de toxicidade aguda [19; 20]. Outrossim, possui meia-vida de aproximadamente 8h e excreção predominantemente renal [18].

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Histórico

O MDMA foi sintetizado no ano de 1912 pela companhia alemã Merck, visando a obtenção de um novo agente hemostático. No entanto, apesar da concessão de uma patente exclusiva para o estudo da substância, o projeto foi abandonado pela empresa após o não alcance dos objetivos propostos para o seu uso clínico [21]. Somente anos depois, após serem evidenciados os efeitos psicoativos da droga, o MDMA conquistou uma maior notoriedade na comunidade científica, estimulando o desenvolvimento de pesquisas sobre os efeitos de sua utilização adjunto a psicoterapias [15; 21; 22]

Essas investigações revelaram que essa substância possui a capacidade de facilitar o acesso consciente do indivíduo às suas emoções profundas, o que a conferiu uma nova classificação, distinta daquela atribuída aos demais alucinógenos e estimulantes, proposta pelo pesquisador David Nichols. Essa classificação, denominada “entactogeno” [23], expressa o efeito de “entrar em contato consigo mesmo” proporcionado pela experiência do uso da droga [23; 24]. Dessarte, esse efeito, por possibilitar uma maior abertura do indivíduo para com não só outros como também suas emoções, está fortemente relacionado a uma melhora sintomática do TEPT[25].

Alguns anos depois, na década de 80, diante do crescimento expressivo do uso recreativo do Ecstasy (nome pelo qual o MDMA é popularmente conhecido), concomitante ao surgimento de evidências acerca de seus possíveis efeitos de toxicidade, principalmente sobre o sistema nervoso, o composto foi proscrito pela Agência Norte-Americana de Combate às Drogas, comprometendo a continuidade dos estudos acerca de sua aplicabilidade clínica. [22]

Atualmente, seu uso médico ainda é vedado nos Estados Unidos pela Drug Enforcement Administration [26]. No Brasil, consta na lista F2 de substâncias sujeitas a controle especial da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) [27]. Entretanto, no ano 2017, foi cunhada pela American Food And Drug Administration (FDA) como uma possível “terapia inovadora” para o TEPT, dando início a diversos estudos que apontam para sua utilidade terapêutica no tratamento do transtorno em indivíduos que não obtiveram resposta clínica significativa ou não toleram os tratamentos atualmente disponíveis [28]. Diante disso, a Associação Multidisciplinar de Estudos Psicodélicos (MAPS) atualmente comanda estudos multicêntricos de fase 3 sobre o efeito das terapias assistidas por MDMA no tratamento do TEPT [29; 11].

2. Referencial teórico

Tabela1- Artigos publicados de 2018-2024

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3. Metodologia  

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4. Desenvolvimento e discussão

O traçado de novas perspectivas para o tratamento do TEPT tem enfatizado a busca por substâncias capazes de aprimorar a aliança e a experiência psicoterápica, uma vez que estas atuam como importantes preditores de resultados terapêuticos positivos. Entre elas tem-se emergido dados acerca do uso do MDMA para tal finalidade.

Os primeiros estudos clínicos multissistêmicos, randomizados, duplo-cegos, confirmatórios de fase 3, patrocinados pela Associação Multidisciplinar de Estudos Psicodélicos (MAPS) foram realizados diante da designação de possível “Terapia Inovadora” pela Food and Drug Administration em 2017. Tal denominação, contudo, não garante que a droga será aprovada para o uso medicamentoso, mas aponta para a existência de evidências clínicas preliminares sugerindo um substancial benefício no desfecho primário de pacientes com TEPT em relação às terapias atuais.

Ademais, análises de dados extraídos desses estudos apontam que, além dessa possível redução da intensidade dos sintomas em indivíduos com o transtorno, essa nova abordagem é capaz, inclusive, de reduzir os custos impostos pelo TEPT aos sistemas de saúde.

A partir das informações coletadas em cada uma das fases desses ensaios, observou-se que o MDMA, quando utilizado adjunto às psicoterapias, trouxe importantes vantagens clínicas, com significativa redução sintomática e do grau de prejuízo funcional em pacientes com grau moderado a severo do transtorno.

O perfil farmacodinâmico único da droga inclui o aumento da empatia, a acentuação dos sentimentos de proximidade interpessoal, melhora do comportamento pró-social, além de desenvolver uma maior habilidade em tolerar memórias estressantes e promover maior gratificação pela retomada de lembranças positivas.

Esses efeitos pró-sociais do MDMA demonstram ser importantes preditores desses positivos resultados, uma vez que provocam um aumento do sentimento de empatia e de confiança em outrem, gerando a sensação de ambiente seguro e encorajador. Dessa maneira, eles permitem que o paciente sinta-se mais livre para falar dos acontecimentos que o levaram a desenvolver o transtorno e de suas emoções relacionadas a ele. Entretanto, é importante ressaltar que a droga não é uma “pílula mágica” e que as vias que levaram o paciente a esses resultados positivos provenientes da adesão às psicoterapias assistidas demandam grandes esforços por parte dele.

O principal mecanismo de ação por trás desses efeitos subjetivos do MDMA baseia-se, sobretudo, no aumento da liberação de noradrenalina e da concentração de serotonina e, em menor grau, dopamina nos terminais axônicos e dos níveis plasmáticos de cortisol e ocitocina. Sua alta afinidade aos receptores serotoninérgicos (5-HT) é o fator predominante envolvido na resposta observada de atenuação do sentimento de ansiedade e depressão, aumento da sensação de autoconfiança e redução da resposta ao medo. Por outro lado, a ativação dos receptores alfa-2 adrenérgicos mostrou-se responsável pelos efeitos de sedativos e de relaxamento compartilhados com as demais substâncias do grupo das anfetaminas.

Outrossim, pesquisas têm demonstrado que o papel da droga nesse tratamento vai além dos conhecidos efeitos subjetivos provocados. É possível que o MDMA, por meio da ativação de diferentes substratos neurais, também possibilite a re-consolidação de memórias e a redução da sensação de medo atreladas a elas. Esse fator contribuiria para a manutenção da aliança terapêutica, uma vez que uma forte motivação por trás das altas taxas de evasão observadas nas psicoterapias isoladas é a dificuldade em lidar com os sentimentos surgidos a partir da recuperação das memórias traumáticas.

Neuroimagens realizadas em indivíduos saudáveis sob efeito da droga mostram que ela atua em caminhos neurais chave do processamento emocional das memórias, provavelmente a partir da modulação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e da consequente indução da plasticidade neural, facilitando a reformulação de tais lembranças. ​​ 

Estudos também apontam para uma possível ação do MDMA sobre mecanismos epigenéticos do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal, a partir do processo de metilação do DNA, como importantes preditores do sucesso das psicoterapias no TEPT.

Todavia, as técnicas terapêuticas adotadas, escolhidas a partir das particularidades do indivíduo tratado, podem direcionar a ativação cerebral para diferentes regiões. Assim, é necessário um melhor entendimento acerca do exato papel do MDMA sobre esses diversos circuitos neurológicos durante os vários elementos das psicoterapias.

Um ano após o término das sessões, notou-se um aumento percentual de indivíduos enquadrados no grupo ativo que não mais atingiam os critérios para o TEPT designados pela CAPS-V. Esse efeito positivo progressivo sugere que os indivíduos, antes resistentes ao tratamento, foram, enfim, capazes de melhor integrar as psicoterapias em suas rotinas diárias, dando continuidade à evolução dos resultados obtidos.

Em contrapartida, nove participantes que receberam o MDMA e obtiveram melhora clínica reportaram o retorno dos sintomas associados ao TEPT um ano depois do término das sessões após vivenciarem um ou mais eventos significativamente estressantes. Portanto, é reforçada a posição da droga não como terapia principal, mas como facilitadora da abordagem psicoterápica, sem a qual é extremamente difícil a manutenção de uma ação sustentada.

Os eventos adversos relatados pelos participantes do estudo sucederam principalmente entre o grupo de dosagem ativa (75-125mg de MDMA) e foram, em geral, transitórios e de baixa ou moderada severidade. Entre eles, destacam-se tensão muscular, queda do apetite, náuseas, hiperidrose e sensação de frio. Ademais, foram observados aumentos também passageiros da frequência cardíaca e da pressão arterial de maneira dose-dependente.

Além disso, foram reportados eventos psiquiátricos, os quais ocorreram com equivalente frequência entre os dois grupos, sendo que os mais reportados foram ansiedade, humor deprimido, irritabilidade, ataques de pânico e insônia. Sérias ideações suicidas foram mínimas durante o estudo e ocorreram quase que inteiramente no grupo placebo. Não foram observadas alterações na função neurocognitiva e não houve relatos de abuso ou de dependência da droga.

Importante destacar que a aplicação desses testes na população brasileira em vítimas de abuso sexual com TEPT severo apresentou resultados semelhantes, porém em menor escala, aos observados no estudo piloto, demonstrando que a abordagem é aplicável à realidade do país.

Portanto, o MDMA mostrou-se bem aceito e seguro quando administrado por um número limitado de vezes em doses moderadas, com efeitos adversos previsíveis e autolimitados. Contudo, não existem evidências acerca de seu uso contínuo a longo prazo.

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5. Considerações finais

A partir do levantamento bibliográfico realizado, conclui-se que o MDMA apresentou positivos resultados terapêuticos nos ensaios de fase 2 e 3 patrocinados pela Associação Multidisciplinar para Estudos Psicodélicos (MAPS). Infere-se que a droga pode ter um papel importante no aprimoramento da aliança psicoterápica, atuando em caminhos neurais chave para o processamento do medo e de memórias traumáticas. No entanto, a exata atividade que proporciona a obtenção de tais achados ainda é incerta, tornando-os mais teóricos que, de fato, práticos.

Outrossim, apesar de a anfetamina ter-se demonstrado segura quando administrada em doses terapêuticas por um determinado número de vezes, com leves e autolimitados efeitos adversos, não existem evidências acerca de tais efeitos de seu uso contínuo a longo prazo.

Portanto, os resultados observados demonstram o potencial da utilização da droga adjunto às psicoterapias voltadas ao trauma no tratamento do Transtorno do Estresse Pós-Traumático, evidenciando a necessidade de mais estudos para determinar sua exata ação sobre os sistemas neurobiológicos, bem como os efeitos de sua utilização a longo prazo

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6. Declaração de direitos

O(s)/A(s) autor(s)/autora(s) declara(m) ser detentores dos direitos autorais da presente obra, que o artigo não foi publicado anteriormente e que não está sendo considerado por outra(o) Revista/Journal. Declara(m) que as imagens e textos publicados são de responsabilidade do(s) autor(s), e não possuem direitos autorais reservados à terceiros. Textos e/ou imagens de terceiros são devidamente citados ou devidamente autorizados com concessão de direitos para publicação quando necessário. Declara(m) respeitar os direitos de terceiros e de Instituições públicas e privadas. Declara(m) não cometer plágio ou auto plágio e não ter considerado/gerado conteúdos falsos e que a obra é original e de responsabilidade dos autores.

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