Manifestações clínicas neurológicas relacionadas à COVID-19: uma revisão integrativa

ARTIGO ORIGINAL

Manifestações clínicas neurológicas relacionadas à COVID-19: uma revisão integrativa

Sabrina Gatti¹; Victoria Elisa de Oliveira Giulian²; Adrieli Signorati³

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1. Introdução

A doença pelo coronavírus 2019 (COVID-19), causada pelo vírus da síndrome respiratória aguda grave coronavírus-2 (SARS-CoV-2), foi responsável pelo surto que começou Wuhan, na China, em dezembro de 2019. No mesmo mês, as autoridades chinesas notificaram a Organização Mundial da Saúde (OMS) sobre casos de pneumonia de etiologia desconhecida. Em janeiro de 2020, um novo coronavírus foi identificado e a primeira sequência de genoma do vírus foi anunciado [1].

Analogamente aos outros coronavírus, o genoma do SARS-CoV-2 consiste em RNA de fita simples de sentido positivo. Dentre as proteínas estruturais codificadas pelo material genético, a proteína Spike (S) se liga aos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) exteriorizados na superfície das células hospedeiras [2]. Uma vez que tal receptor é expresso em células caliciformes nasais, células epiteliais ciliadas e oligodendrócitos, o coronavírus consegue atingir o sistema nervoso central (SNC). Acredita-se que uma das rotas virais é pelo epitélio olfatório, sendo uma possível explicação para a anosmia precoce [3].

A maior parte dos pacientes infectados por COVID-19 foram assintomáticos ou apresentaram manifestações clínicas leves, tais como tosse seca, febre, fadiga e expectoração. O surgimento de dor torácica, dispneia, taquipneia e sinais de esforço respiratório sugere quadros mais graves [4]. Além desses sintomas, várias implicações neurológicas foram associadas com o desenvolvimento da doença. Ao menos uma manifestação do sistema nervoso foi descrita em mais de 90% dos pacientes que foram infectados pelo vírus, sendo cefaleia, confusão e tontura as apresentações neurológicas inespecíficas mais comuns decorrentes da doença [5].

Como forma de prevenção da infecção causada pelo vírus SARS-CoV-2, muitos países adotaram medidas de higiene e restrição de viagens. Apesar disso, a efetividade dessas regras dependerá de medidas adotadas pelos governos, assim como da adesão do público. Assim, a imunização em grupo, seja por meio natural, seja por meio de vacinas, foi a melhor alternativa para a redução das infecções [6]. O estudo para a elaboração de vacinas iniciou logo quando a pandemia começou, enquanto a primeira dose foi administrada em dezembro de 2020 [7].

Dentre as estratégias para o tratamento da COVID-19, a abordagem convencional farmacológica e a terapia plasmática foram defendidas. Em relação às abordagens medicamentosas adotadas, cloroquina, hidroxicloroquina, remdesivir e azitromicina foram alternativas utilizadas, apesar da ausência de grupos de controle.  Além disso, o uso de corticosteroides sugeriu benefício significativo no tratamento de pacientes gravemente enfermos, segundo evidências de ensaios clínicos  ​​​​ e meta análises. Associada à conduta com tais fármacos, a terapia com plasma convalescente também foi defendida como uma prática clinicamente eficaz. O procedimento consiste na utilização de plasma sanguíneo obtido de pacientes recuperados como terapia imunológica adaptativa [8].

Diante dos aspectos apresentados, este trabalho teve como finalidade a realização de uma revisão integrativa sobre as principais manifestações clínicas neurológicas do COVID-19, abordando aspectos fisiopatológicos do vírus nas células hospedeiras.

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2. Metodologia

Esse estudo consistiu em uma revisão integrativa da literatura com base em uma pesquisa descritiva sobre as manifestações clínicas neurológicas relacionadas a COVID-19. Foram utilizados os bancos de dados PubMed (Public Publisher Medline) e LILACS (Literatura Latino- Americana e do Caribe em Ciências da Saúde).

Os critérios de inclusão estabelecidos para o estudo foram: artigos de meta-análise, publicados entre 2020 e 2021, em português e/ou inglês, de livre acesso e disponíveis na íntegra, que abordassem o tema a ser pesquisado. Os artigos que não atendiam a esses critérios foram excluídos, assim como aqueles que estavam duplicados. A busca nos bancos de dados foi realizada utilizando os seguintes descritores: (1) neurological clinical manifestations, (2) COVID-19, (3) Sars-Cov-2. Entre as palavras chaves foram utilizados o descritor booleano “and”.

Após a aplicação dos critérios de inclusão, a escolha dos artigos foi realizada em duas etapas: inicialmente, foi realizada a leitura dos títulos e resumos dos trabalhos encontrados, realizando uma pré-seleção dos estudos relevantes para a pesquisa. Em seguida, os artigos selecionados foram lidos na íntegra para uma análise detalhada. Essa leitura foi conduzida de forma criteriosa, examinando cuidadosamente as informações presentes nos estudos selecionados.

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3. Desenvolvimento e discussão

Obteve-se como resultados de pesquisa inicial 1.434 publicações com base nos critérios de inclusão e exclusão. Sendo destas, 1.387 publicações da base de dados PubMed e 47 estudos da LILACS. Após eliminação de publicações duplicadas (n = 59) e de estudos que não se enquadravam ao tema da pesquisa (n = 1.347), restaram 28 estudos para leitura na íntegra. Destes, 4 artigos foram excluídos por não obedecerem ao critério de inclusão meta-análise ou tangenciar o problema da pesquisa, restando 24 artigos que foram incluídos para análise final.

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Figura 1 – Fluxograma de seleção dos artigos para revisão integrativa

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Tabela 1 – Descrição dos artigos e seus resultados.

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A análise dos estudos sobre as manifestações clínicas neurológicas revela um espectro variado de sintomas entre os pacientes avaliados. Tais manifestações mencionadas nos estudos estão representadas na figura 1, conforme suas respectivas porcentagens.

Figura 2 – Principais manifestações clínicas neurológicas citadas nos artigos selecionados e suas respectivas porcentagens.

As manifestações clínicas neurológicas mais frequentemente observadas nos estudos incluíram: disfunção olfativa (16%), acidente vascular cerebral isquêmico (15%), disfunção gustativa (13%), cefaleia (12%), alterações no estado de consciência (9%), além de mialgia, fadiga e tontura (7%). Adicionalmente, outros diagnósticos, como síndrome de Guillain-Barré, encefalite, convulsões, depressão, ansiedade, distúrbios do sono e agitação psicomotora, somaram um total de 14%.

No estudo de Collantes, et al. (2020) [9], que abrange 49 estudos, os dados indicam que a confusão mental é a manifestação mais prevalente, seguida de mialgia, tontura e cefaleia. O estudo de meta-análise, conduzido em 2024 por Fernandez-de-las-Peñas [10], traz dados que colaboram com os sintomas listados em 2020, mostrando que mesmo após 4 anos de pandemia, os sintomas de tontura se mantiveram. Além desses, foram relatados vertigem, anosmia e ageusia.

O estudo de Ganesh, et al. (2021) [11], com um número de estudos de 59 meta-análises traz dados importantes, como a prevalência de cefaleia em 61,9%, mialgias em 50,4% e comprometimento da consciência em 29,3% dos casos. A principal limitação do estudo foi a quantidade de trabalhos analisados, podendo os sintomas não refletirem na população geral. Já em uma publicação de 2022 realizada por Mahdizade Ari [12], foram analisados 20 estudos, também de meta-análise, que são compatíveis com os resultados do estudo de 2020, demonstrando que os sintomas neurológicos se mantêm idênticos, porém, o trabalho conta com a mesma limitação listada acima.

Ao examinar a publicação de Soltani, et al. (2020) [13], observou-se uma discrepância significativa em relação aos achados de outros estudos. O autor relatou que a desordem mental foi o sintoma mais prevalente, seguido por distúrbios do sono e do olfato. Porém, em outro estudo conduzido em 2022 por Jafari [14], demonstrou que os distúrbios do olfato foram os mais presentes, seguidos de tontura e perda auditiva, estando de acordo com a maioria dos estudos citados e diferente do estudo de Soltani.

Yassin, et al. (2021) [15] conduziu uma meta-análise com 13.480 pacientes, nas quais as principais manifestações neurológicas encontradas foram mialgia, comprometimento do paladar, comprometimento do olfato, cefaleia e tontura. Seu estudo possui um número restrito de casos para determinar que tais sintomas sejam os mais comuns em toda a população. Em contraponto, Cho, et al. (2022) [16], realizou sua pesquisa em 1507 locais do mundo e em 161.239 pacientes infectados, dos quais, a manifestação neurológica mais comum foi a fadiga, seguida de consciência alterada e mialgias, sendo um estudo com uma variação populacional, podendo estar mais próximo da realidade mundial.

Publicações mais recentes, como a de Mendonça Filho, et al. (2023) [17] ainda demonstraram que a cefaleia é um dos sintomas mais frequentes em pacientes com COVID-19, seguido ageusia/hipoageusia e anosmia/hiposmia. Já Vakili, et al. (2021) [18] também destacou os sintomas de disfunção gustativa, disfunção olfativa e dor de cabeça, confirmando que os sintomas prevalentes se mantiveram com o passar dos anos de pandemia.

Em uma análise conduzida por Siow, et al. (2021) [19], envolvendo 23 estudos com uma população de 129.008 pacientes, identificou-se 138 casos de encefalite como complicação da COVID-19. Em relação a essa consequência, realizou-se um estudo mais restrito e mais recente de Xue, et al. (2023) [20], nas quais analisou-se 42 pacientes em diferentes países internados com encefalite, os quais demonstraram que a forma mais comum da doença associada a COVID-19 é a encefalite anti-N-metil-D aspartato, informação que se faz importante para condução de seu tratamento.

Em relação as disfunções olfativas, essa se apresentação como a manifestação mais comum do estudo, no qual corrobora com os dados de Hoang, et al. (2020) [21] e Aziz, et al. (2020) [22] no qual relataram uma alta prevalência de disfunções olfativas em pacientes com COVID-19, ocorrendo em aproximadamente metade dos casos. Apesar de essa manifestação clínica neurológica estar associada a um prognóstico mais favorável e a um menor risco de desfechos graves, de acordo com Boscolo-Rizzo, et al. (2022) [23], a anosmia pode permanecer em até 10% dos pacientes mesmo após 2 anos da infecção. Essa situação destaca que a COVID- 19 não apenas impacta a saúde imediata, mas também pode trazer consequências duradouras, criando um novo conjunto de desafios para os profissionais de saúde.

Os dados do estudo de Mutiawat, et al. (2020) [38], contou com uma amostra significativa de 104.751 pacientes, que indicaram uma prevalência de 25% de cefaleia, conferindo maior confiabilidade aos resultados devido ao tamanho extenso da amostra. Devido à alta frequência dessa manifestação clínica no contexto da infecção, sua caracterização é imprescindível para auxiliar na diferenciação com outras condições clínicas. Segundo Rocha- Filho, [25], a cefaleia relacionada à COVID-19 ocorre com mais frequência em pacientes jovens e naqueles que apresentam anosmia, ageusia e mialgia associadas. Além disso, geralmente é bilateral e tem um padrão de cefaleia do tipo tensional.

O acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) é uma complicação significativa associada à infecção por SARS-CoV-2, com estudos, como o de Pranata et al. (2021) [26], revelando um aumento na incidência de AVCi em pacientes com COVID-19. Em contrapartida, um estudo global conduzido por Qureshi et al. (2023) [27] em 457 centros hospitalares indicou uma redução de 7% nas internações por AVC durante a pandemia em comparação ao período pré-pandemia. Dados semelhantes foram encontrados nos estudos de Katsanos et al. (2020) [28] e Nanonni et al. (2020) [29], com a incidência de AVC variando de 1,3% a 1,4%, predominantemente do tipo isquêmico e criptogênico. A falta de causas identificáveis para os AVCs criptogênicos destaca a necessidade de investigações adicionais sobre o impacto da COVID-19 na coagulação e na saúde vascular cerebral.

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4. Considerações finais

A análise comparativa dos estudos sobre as manifestações neurológicas da COVID-19 revelou padrões de prevalência de alguns sintomas, correlacionando-os com a gravidade da doença, informações demográficas entre diferentes grupos etários e sexos e presença de comorbidades. De acordo com os estudos, as manifestações clínicas neurológicas mais comuns relacionadas à infecção pelo SARS-CoV-2 foram mialgia, fadiga, comprometimento do paladar e comprometimento do olfato. Tais manifestações foram relatadas com maior frequência em pacientes com COVID-19 menos grave. Por outro lado, os sintomas menos comuns, porém relatados com maior frequência em pacientes com infecção mais grave, foram tontura, convulsão, encefalopatia, encefalite e síndrome de Guillain-Barré.

A gravidade da doença do SARS-CoV-2 parece estar fortemente relacionada com a idade mais avançada, sexo masculino e com a presença de comorbidades, destacando-se a hipertensão arterial e o diabetes mellitus. Doenças cerebrovasculares relacionadas à infecção pelo COVID-19 tiveram uma prevalência variando de 0,5 – 12%. Pacientes infectados por SARS-CoV-2 parecem ter maiores chances de taxa de acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi), particularmente o subtipo criptogênico.

O estudo enfrentou dificuldades para sintetizar as informações mais relevantes devido ao grande volume de publicações sobre o tema, sendo algumas não muito relevantes à temática escolhida. No entanto, é importante ressaltar a importância de estudos que abordem as manifestações neurológicas, pois estas são fundamentais para compreender as possíveis apresentações atípicas da COVID-19 e desta forma auxiliar no diagnóstico e tratamento adequado. Além de que a identificação precoce dos sintomas neurológicos pode prevenir complicações e sequelas, resultando em menores períodos de internação e melhor prognóstico para os pacientes.

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5. Declaração de direitos

As autoras declaram ser detentores dos direitos autorais da presente obra, que o artigo não foi publicado anteriormente e que não está sendo considerado por outra(o) Revista/Journal. Declaram que as imagens e textos publicados são de responsabilidade do(s) autor(s), e não possuem direitos autorais reservados à terceiros. Textos e/ou imagens de terceiros são devidamente citados ou devidamente autorizados com concessão de direitos para publicação quando necessário. Declaram respeitar os direitos de terceiros e de Instituições públicas e privadas. Declara(m) não cometer plágio ou auto plágio e não ter considerado/gerado conteúdos falsos e que a obra é original e de responsabilidade dos autores.

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