Covid-19 e doença inflamatória intestinal: influência da autoimunidade no agravamento e manejo clínico

ARTIGO ORIGINAL

Covid-19 e doença inflamatória intestinal: influência da autoimunidade no agravamento e manejo clínico

Michele Cristina Messias¹; Hyago Lazarini Antunes²; Luana Martins Ferreira de Morais³

Covid-19 and Inflammatory Bowel Disease: The Influence of Autoimmunity on Worsening and Clinical Management

Abstract

This narrative review article aims to understand the interactions between COVID-19 and Inflammatory Bowel Disease (IBD), with a focus on Crohn's Disease, by analyzing how autoimmunity mechanisms influence the worsening and clinical management of these conditions. The research was conducted based on scientific publications from recent years, using databases such as PubMed and SciELO, with the keywords "IBD", "Inflammatory Bowel Disease", "COVID-19", and "autoimmunity". Twenty-eight articles that met the inclusion criteria were selected. The findings reveal that the exacerbated inflammatory response, increased expression of ACE2 receptors, and the use of immunosuppressive therapies are central factors in the overlap between COVID-19 and IBD. The continuation of immunobiological therapies and vaccination have demonstrated safety and benefits. It is concluded that clinical management should be personalized, considering the risks and immunological particularities of these patients.

Keywords: ​​ COVID-19; Crohn's Disease; Immunobiological Therapy; Autoimmunity; Cytokines.

 

• Introdução

O novo coronavírus, conhecido como coronavírus 2 (SARS-CoV-2), desencadeador da síndrome respiratória aguda grave que preocupou a população mundial com o status de pandemia, começou a circular entre os humanos no final de 2019 na cidade de Wuhan, na China. Devido à sua alta taxa de transmissão [1.], poucos meses depois, já estava sendo notificado em todo o mundo. Esse é um vírus de RNA, presente em suspensão aérea e aerossóis no ambiente: sua principal forma de transmissão. Seu mecanismo de infecção está relacionado à ligação da proteína spike viral ao receptor angiotensina-2 presente em vários tecidos do corpo humano como o pulmão. A infecção desencadeia uma síndrome clínica muitas vezes heterogênea. A coexistência de pacientes com quadros desde assintomáticos, leves e autolimitados, como gripes comuns, até quadros graves que necessitam de internação em unidades de terapia intensiva (UTI), levou a milhares de suposições relacionadas ao diagnóstico, gravidade do quadro e qual seria o tratamento adequado. Nos diversos relatos de casos [2.] na época, representando algumas poucas fontes bibliográficas sobre a COVID-19, surgiam referências a complicações como falência múltipla de órgãos, choque seguido de morte, e síndromes diarreicas, devido à expressão dos receptores de angiotensina-2 nas células epiteliais do sistema gastrointestinal. Dado que neste estudo é de extrema importância, uma vez que nos leva a indagar sobre os possíveis desfechos dessa moléstia em pacientes com doenças pré-existentes do trato gastrointestinal (TGI) autoimunes, como a Doença de Crohn [3., 4.].

A doença de Crohn (DC) tem caráter autoimune e leva à inflamação crônica do TGI, podendo acometer os pacientes da boca ao ânus. No entanto, é mais comum no intestino delgado (íleo terminal), gerando problemas disabsortivos, sangramentos, obstrução, fístulas e a característica de um acometimento transmural das camadas intestinais. A DC é diagnosticada por exames como colonoscopia, endoscopia com biópsia e histopatológico, que apresentam frequentemente como achados úlceras rasas com halo hiperemiado (lesões aftóides), desnivelamento entre áreas normais e doentes (lesões salteadas) e o granuloma não caseoso, um achado extremamente característico da DC. O tratamento consiste em terapia imunossupressora e biológica [5.].

O estudo teve como objetivo analisar, por meio de revisão narrativa da literatura científica, a influência da autoimunidade sobre o agravamento e manejo clínico da Doença Inflamatória Intestinal em pacientes acometidos pela COVID-19.

• Metodologia

Trata-se de uma revisão narrativa da literatura. Foram realizadas buscas nas bases de dados PubMed e SciELO, utilizando os descritores: “IBD”, “Inflammatory Bowel Disease”, “COVID-19” e “autoimmunity”, utilizando operadores booleanos AND e OR. Foram incluídos artigos publicados entre 2020 e 2023, disponíveis em texto completo, nos idiomas inglês e português. Após análise dos títulos, resumos e texto completo, foram selecionadas 28 fontes para compor o embasamento teórico. Critérios de exclusão incluíram estudos duplicados, relatos de caso isolados e revisões sem metodologia definida.

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• Desenvolvimento e discussão

  • Células T CD4+ E CD8+

A função fisiológica da célula LTh (CD4+) em seu estado ativado está relacionada com a produção de citocinas que irão propiciar a ativação de outras células efetoras frente à resposta inflamatória, dentre essas células citam-se os linfócitos T, que possuem duas vias de ação: direta e indireta. A última forma irá fazer com que citocinas pró-inflamatórias propiciem a adesão de linfócitos circulantes ao endotélio vascular. Os CD4+ expressam, em sua forma ativada, uma glicoproteína de superfície chamada OX40, que compõe a família dos receptores de TNF. Esses linfócitos são também a maior fonte de citocinas [6.]. Na mucosa intestinal, é proposto que as células CD8+ supressoras tenham um papel regulatório importante relacionado com a tolerância do trato gastrointestinal a antígenos. Esse papel estaria relacionado com a inativação clonal de linfócitos T.

Durante a tempestade de citocinas causadas pela infecção por COVID-19, há superexpressão de ambas as células. Podendo inclusive atingir leptomeninges e causar sintomas neurológicos [12.]. O que se sugere na literatura é que essa superexpressão em pacientes com DII, que já possuem a mucosa intestinal alterada e essencialmente em um estado de ativação parcial, seja agravada, principalmente para aqueles cuja terapia de base para tratamento da DII seja à base de corticosteroides, tendo tais como recomendação essencial o maior grau de isolamento possível desses pacientes durante a pandemia [16.]. No entanto, em diversos estudos, há indícios de que pacientes que seguiam com a terapia imunossupressora tendo como alvo os anticorpos monoclonais anti-TNF imprimiram um quadro clínico com menores chances de evolução para estágio grave e internações hospitalares, o que contraindica que esses pacientes cessem o tratamento em decorrência de uma infecção por COVID-19 concomitante à DII [10.].

• • Células B e Resposta Vacinal

As células B são diferenciadas mediante a presença acentuada das interleucinas (IL) 4, 5 e 6 produzidas pela resposta imune do tipo Th2. Essas células são responsáveis pela produção de anticorpos. Nos pacientes com DII, a predominância é de células B produtoras de IgG, ao contrário do que ocorre na mucosa intestinal normal, na qual a predominância é de células B que produzem IgA. Enquanto os pacientes portadores de DC possuem aumento acentuado na produção de IgG2, os portadores de retocolite apresentam acentuada produção da subclasse IgG1 [6.].

As células B são um importante fator a ser considerado após a infecção por COVID-19 e após a vacina em pacientes portadores de DII, uma vez que está associada à memória imunológica e consequente resposta frente à infecção pós-sensibilização pelo agravo. Durante a pandemia, quando não havia indicação específica de protocolo de tratamento para a recente infecção pelo novo vírus, SARS-CoV-2, a recomendação de isolamento máximo visando proteger esses pacientes foi adotada enquanto uma vacina não tivesse sido desenvolvida. Não obstante, quando a busca mundial incessante pela vacina se deparou com resultados positivos, especialistas se viram sob a incógnita de que efeitos esse modo de imunização ativa poderia afetar os pacientes portadores de DII, que já tinham história pregressa de imunossupressão. Diante desse cenário, dados literários se aglomeraram ao redor do mundo para chegar à conclusão: mesmo sendo portadores de DII, esses pacientes deveriam ser vacinados para adquirir imunidade contra o novo vírus, mesmo que parcialmente. De modo que os pacientes que utilizam terapia imunossupressora devem receber o esquema vacinal. Ainda há contrassenso quanto ao esquema vacinal, alguns defendem o esquema de vacinação primário de 2 doses, seguida de dose de RNA mensageiro após 4 semanas, adicionada à dosagem de reforço após 3 meses. E aqueles que não estiverem em terapia imunossupressora devem seguir o esquema vacinal de 2 doses seguido de uma dose de reforço após 5 meses [9.]. Enquanto outros defendem que esses pacientes devem ser vacinados em apenas uma dose [10.].

• • Citocinas envolvidas na COVID-19 e DII

• INTERLEUCINA 38

A Interleucina 38 (IL-38) pertence ao grupo de citocinas – proteínas de baixo peso molecular – pró-inflamatórias e exerce um importante papel na homeostasia intestinal. É expressa, principalmente, por queratinócitos e linfócitos B. A IL-38 foi recentemente descoberta, faz parte da família da IL-1 e seu papel na promoção da diferenciação de células-tronco intestinais pelo 'upregulation' de WNT3a e IL-1β. A IL-38 atua tanto na função fisiológica quanto na linha de frente de um processo patológico. Diante de um agravo gerando uma condição altamente inflamatória da mucosa intestinal, a IL-38 atua de forma anti-inflamatória para renovação tecidual [15.]. Não obstante, sua associação a doenças inflamatórias imunomediadas ainda é um campo inexplorado, o que também faz com que seja uma possível fonte de esclarecimento acerca da patogênese das doenças inflamatórias intestinais.

• INTERLEUCINA 33

O aumento de citocinas, como a IL-33, associada à ativação de células T e à mucosa, são observadas durante a infecção intestinal. Tendo em vista o trajeto da infecção, acredita-se que estudos específicos podem esclarecer o papel do sistema imune da mucosa na infecção por SARS-CoV-2.

• INTERLEUCINA 17

A interleucina 17 (IL-17) é uma citocina produzida e liberada pelos linfócitos T helper 17 (Th17). Ela atua em diversas mucosas do corpo e tem destaque em sua função de defesa contra patógenos e na regulação da resposta inflamatória. Além disso, está envolvida na patogênese de Doenças Inflamatórias Intestinais (DII), como colite ulcerativa e doença de Crohn. Ademais, em conjunto com outras interleucinas, contribui para a tempestade de citocinas observada em casos graves de COVID-19, principalmente devido à sua associação com células Th17. A superprodução de IL-17 durante infecções por COVID-19 ou em pacientes com DII pode aumentar a gravidade dessas condições, exacerbando a resposta inflamatória e promovendo complicações como lesão pulmonar aguda e disbiose intestinal. Os níveis de expressão de IL-17 no sangue periférico e na mucosa intestinal de pacientes com RCU e DC foram significativamente maiores do que os de controles saudáveis. Assim, não foi detectado IL-17 no soro de indivíduos hígidos, com colite infecciosa e com colite isquêmica. Contudo, observaram um aumento significativo no nível dessa interleucina no soro de pacientes com DII. Dessa forma, sugere-se que há envolvimento da IL-17, de modo característico, na patogênese da DII, podendo também afetar na progressão da doença. Ademais, a IL-17 está relacionada à produção de eosinófilos na medula óssea, à sua migração e acúmulo em órgãos-alvo, além de mediar a tempestade de citocinas em lesões pulmonares e gastrointestinais. Por outro lado, pode promover a replicação de alguns vírus, o que acelera o progresso da lesão pulmonar aguda e destruição da microecologia intestinal. Nessa perspectiva, agentes dotados de função anti-IL-17, entre os quais cepas probióticas de Bifidobactérias, foram propostos como abordagem terapêutica adjuvante.

• IL2

É notório que em pacientes que foram gravemente afetados pela COVID-19 obtiveram grandes quantidades de citocinas liberadas, conhecidas como tempestades de citocinas, como por exemplo a IL-2, além de diversas outras, como a IL-6, IL-10, fator de necrose tumoral-α, entre outras. Nesse sentido, essa grande quantidade de citocinas pró-inflamatórias mostrou que foram gerados diversos efeitos colaterais nos sistemas onde foi encontrado um maior acúmulo dessas substâncias, como efeitos neurológicos persistentes, fadigas e dispneias [14.]. A resposta imune que ocorre nesses indivíduos, caso seja mal adaptativa, pode desencadear inflamações sistêmicas generalizadas, danos teciduais e apoptose de células [13.]. Nesse caso, esses eventos pós-infecção em que ocorreram essas tempestades de citocinas evidenciaram casos de pacientes com grandes quantidades de sequelas desencadeadas por respostas imunes mal elaboradas pelo organismo do paciente, e dessa forma, mostrando uma contribuição a danos secundários intestinais aos pacientes, dessa forma, afetaria mais os indivíduos que já eram portadores de DC, por exemplo [12.].

• • Papel da ECA2 e Proteína Spike

• ECA/ECA2

Possuímos em nosso organismo a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), que desempenha um papel de vital importância no equilíbrio hidroeletrolítico do nosso corpo, sendo, por exemplo, papéis na regulação da pressão arterial e no desenvolvimento cardiovascular. Além disso, a Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2), possui algumas propriedades no âmbito anti-inflamatório e vasodilatador. Assim, essas duas enzimas em equilíbrio, mantêm também o eixo do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) em funcionamento pleno, desempenhando a regulação dos processos inflamatórios e podendo influenciar em cadeias de doenças imuno-inflamatórias [8.]. O grande interesse de nossos estudos permeia a ECA2, devido à sua maior expressão nos pulmões, íleo terminal e cólon, visto que os dois últimos são locais onde a Doença de Crohn (DC) age com maior ênfase. Assim, foi evidenciado que a grande quantidade de entrada do vírus do SARS-CoV-2 em nosso corpo acarreta redução da expressão da ECA2, implicando em maior suscetibilidade ao vírus, principalmente nos locais de maior expressão. Em contrapartida, essa enzima confere proteção contra lesões pulmonares agudas, enquanto o SRA pode agravar os quadros. Sendo dessa forma, os pacientes portadores de DC estarão mais propensos à infecção pelo SARS-CoV-2 pelo aumento de sua expressão no local de ação da doença [13.].

Por fim, ao se pensar que a Angiotensina 2 desempenha um papel vital na ativação e proliferação de linfócitos e geração de radicais livres, os inibidores da ECA são umas das opções seguras e mais acessíveis para tratamento contínuo das Doenças Inflamatórias Intestinais (DII), uma vez que ao ativar mais ECA2, podemos raciocinar que irá levar a um retardo na ligação do vírus em nosso organismo [7.]. Porque, além do aumento da expressão de ECA2, terá maior disponibilidade de Angiotensina (1-7) e inibição do fator de transcrição NF-kB que, somados a esse quadro, terão menos produção de citocinas pró-inflamatórias. Assim, essa regulação anti-inflamatória pode ser eficaz no tratamento de COVID-19 e das DII [8.].

• PROTEÍNAS SPIKE

O vírus do SARS-CoV-2 possui uma proteína Spike que está ancorada no envelope viral, visto que essa proteína possui uma elevada afinidade pela ECA2. Assim, existem duas subunidades funcionais da Spike, S1 e S2, que facilitam a adesão e a fusão do vírus às células do hospedeiro. Assim, o SARS-CoV-2 ao entrar em contato com a célula desejada, a proteína Spike em contato com a ECA2 irá levar ao processo de internalização do conteúdo viral. Além disso, existem mais duas proteínas que também levam à facilitação desse processo que é a TMPRSS2 (cliva a porção intracelular da ECA2) e a ADAM17 (cliva a ECA2 em sua forma solúvel) atuando, dessa forma, na facilidade do processo de adesão ao meio intracelular [11.]. As proteínas citadas são de vital importância em todo esse processo em que o SARS-CoV-2 faz para se internalizar nas células de seu hospedeiro, contudo, mesmo a ECA2 e a TMPRSS2 que são expressas em diversos sítios de nosso organismo em foco no íleo terminal e cólon, que são locais atingidos pela DC, não mostraram clara predisposição dos indivíduos afetados por essa doença ao COVID-19. Assim, por analogia, podemos pensar que pelo aumento da quantidade de receptores presentes nos sítios de contato com o vírus nos pacientes portadores de DII, haveria maior predisposição a quadros mais graves de COVID-19, mas não existem estudos muito aprofundados no âmbito celular que confirmem se essa hipótese seria realmente verídica [8.].

• • Discussão

A interação entre a Doença de Crohn (DC) e a COVID-19 representa uma sobreposição complexa entre dois processos inflamatórios que compartilham mecanismos imunológicos e locais anatômicos comuns. A COVID-19, causada pelo SARS-CoV-2, foi inicialmente descrita como uma infecção respiratória; contudo, logo se tornou evidente que o vírus também possui tropismo pelo trato gastrointestinal, com sintomas como diarreia e dor abdominal sendo frequentes, especialmente devido à alta expressão da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) no íleo terminal e no cólon, regiões que são, coincidentemente, as mais afetadas na Doença de Crohn [4.,13.]. Esse compartilhamento de receptores celulares cria uma vulnerabilidade adicional para pacientes com DC, uma vez que a inflamação intestinal crônica predispõe a um ambiente mais suscetível à invasão viral e à exacerbação da resposta inflamatória.

A ligação entre ambas as doenças se intensifica quando se observa o fenômeno da tempestade de citocinas, um marco da COVID-19 grave, caracterizado pela liberação exacerbada de interleucinas como IL-6, IL-17, IL-2 e TNF-alfa [14.]. Estas mesmas citocinas estão profundamente envolvidas na patogênese da Doença de Crohn, onde níveis elevados de IL-17 e TNF-alfa são encontrados tanto na mucosa intestinal quanto na circulação periférica [6.]. Assim, pacientes com DC que contraem COVID-19 podem experimentar uma amplificação da resposta inflamatória, com potencial para agravar tanto a atividade da doença intestinal quanto as manifestações sistêmicas da infecção viral.

Outro aspecto relevante é a função alterada das células imunes nesses pacientes. A mucosa intestinal na Doença de Crohn já se encontra em estado de ativação parcial, com linfócitos T CD4+ e CD8+ predispostos a uma resposta exacerbada. Durante a infecção pelo SARS-CoV-2, há uma superexpressão dessas células, contribuindo para a inflamação descontrolada [12.,16.]. Por sua vez, as células B, que na DC produzem predominantemente imunoglobulina G2 (IgG2), também desempenham um papel crucial na resposta vacinal. Durante a pandemia, emergiram preocupações sobre a eficácia das vacinas contra COVID-19 em pacientes sob terapias imunossupressoras, como anti-TNF e corticosteroides. No entanto, estudos confirmaram que, apesar da imunossupressão, esses pacientes conseguem desenvolver resposta imunológica protetora, sendo a vacinação altamente recomendada, ainda que com esquemas ajustados [9., 10.].

Paradoxalmente, enquanto os corticosteroides mostraram-se associados a piores desfechos na COVID-19, os agentes biológicos anti-TNF podem exercer um efeito protetor. Ao suprimir seletivamente a via do TNF, esses medicamentos parecem atenuar a tempestade de citocinas, reduzindo o risco de progressão para formas graves da COVID-19 em pacientes com Doença de Crohn [10.]. Esse achado destaca a necessidade de uma abordagem terapêutica cuidadosa e individualizada, na qual a continuidade da terapia biológica durante a infecção pode ser benéfica, enquanto o uso excessivo de corticosteroides deve ser evitado.

Do ponto de vista terapêutico, o papel da ECA2 também surge como potencial alvo dual. A infecção pelo SARS-CoV-2 reduz a expressão dessa enzima, prejudicando sua função anti-inflamatória e vasodilatadora, o que agrava a lesão intestinal e pulmonar [8.]. Por outro lado, inibidores da ECA e estratégias que aumentem a expressão de ECA2 podem oferecer benefícios tanto no controle da Doença de Crohn quanto na proteção contra complicações da COVID-19, representando uma fronteira promissora para futuras pesquisas [7.].

Em síntese, a relação entre a Doença de Crohn e a COVID-19 é marcada por uma interdependência imunológica e inflamatória complexa. A sobreposição dos mecanismos patogênicos em ambas as condições exige um manejo clínico que considere não apenas o controle da atividade intestinal, mas também a mitigação dos riscos associados à infecção viral e à imunossupressão. As lições aprendidas durante a pandemia reforçam a importância da imunização, do uso racional das terapias imunomoduladoras e da vigilância estreita desses pacientes diante de novos desafios infecciosos.

• Considerações finais

A inter-relação entre a COVID-19 e a Doença Inflamatória Intestinal, especialmente a Doença de Crohn, revela a necessidade de abordagem clínica individualizada para pacientes imunocomprometidos. A autoimunidade e a inflamação crônica intestinal aumentam o risco de agravamento da infecção pelo SARS-CoV-2, mas o uso contínuo de terapias imunobiológicas pode ser benéfico ao modular a resposta inflamatória sistêmica. A vacinação permanece fundamental, mesmo sob uso de imunossupressores. Estudos futuros devem investigar com maior profundidade os mecanismos celulares envolvidos e a eficácia das estratégias terapêuticas combinadas.

• Declaração de direitos

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