Como a Não Adesão ao Tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 1 Influencia o Risco de Cetoacidose Diabética em Crianças e Adolescentes?: Uma Revisão Sistemática

ARTIGO ORIGINAL

Como a Não Adesão ao Tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 1 Influencia o Risco de Cetoacidose Diabética em Crianças e Adolescentes?: Uma Revisão Sistemática

Everson Barrozo Ribeiro ¹; Ayla Caroline de Lima Pedreira ²; Manuela Faria de Bessa ³; Mariana Parreira Neri⁴; Camila Tomasi ⁵, Ana Heloísa Sousa Coelho⁶; Ana Luah Viana Mesquita⁷; Mariana Mota Costa Carvalho ⁸; Érica Eugênio Lourenço Gontijo⁹; Natália de Barros Teles¹⁰.

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How Non-Adherence to Type 1 Diabetes Mellitus Treatment Influences the Risk of Diabetic Ketoacidosis in Children and Adolescents?: A Systematic Review

Abstract

Noncommunicable Diseases (NCDs) pose a global health challenge, with type 1 diabetes mellitus (T1DM) standing out due to its therapeutic complexity, particularly in children and adolescents. This study systematically reviews the relationship between non-adherence to insulin therapy and the risk of diabetic ketoacidosis (DKA). The analysis included four studies with 286 participants aged between 6 months and 18 years, highlighting that long-acting basal insulin (Detemir or Glargine) reduces hospitalization duration, intravenous infusion requirements, and hypoglycemia. Solutions such as Ringer's Lactate have proven effective in mitigating metabolic complications, while school-based supervision of basal insulin reduces ketosis without impacting overall glycemic control. Elevated glycated hemoglobin (HbA1c) levels are associated with an increased risk of DKA, emphasizing the necessity of structured support. Factors such as therapeutic burden, inadequate support, and psychosocial challenges are significant barriers, with children relying on caregivers and adolescents facing stigma and denial of their condition. Interventions like early basal insulin administration and proper hydration can reduce adverse outcomes, contrasting with the high costs of technologies such as insulin pumps. The study concludes that protocols incorporating long-acting basal insulin and educational support, including school-based supervision, are crucial for improving therapeutic adherence and preventing acute complications.

keywords: ​​ Type 1 Diabetes Mellitus; Diabetic Ketoacidosis; Basal Insulin; Therapeutic Adherence; Metabolic Complications.

• • Introdução ​​ 

 As Doenças Crônicas Não Transmissíveis (DCNTs) constituem um dos maiores desafios para a saúde pública global, sendo responsáveis por mais de 70% dos óbitos no mundo [1]. No Brasil, dados apontam que essas doenças estão diretamente associadas ao aumento da carga de morbimortalidade, ao comprometimento da qualidade de vida e à sobrecarga dos sistemas de atenção à saúde [2]. Entre as DCNTs, a diabetes mellitus (DM) destaca-se pela sua elevada prevalência e complexidade terapêutica, exigindo estratégias de cuidado contínuo e multidisciplinar. A variante autoimune, a diabetes mellitus tipo 1 (DM1), acomete predominantemente crianças e adolescentes, apresentando um início abrupto e exigindo, desde o diagnóstico, o uso vitalício de insulina exógena.

 O manejo clínico da DM1 exige um conjunto de ações coordenadas que envolvem a administração diária de múltiplas doses de insulina, o monitoramento frequente da glicemia, a contagem de carboidratos, a prática de atividade física controlada e, sobretudo, a compreensão ativa da condição crônica. A adesão adequada a esse regime terapêutico é considerada um dos principais determinantes para o bom controle glicêmico e para a prevenção de complicações agudas e crônicas [3,4]. No entanto, crianças e adolescentes com DM1 frequentemente apresentam dificuldades em manter a regularidade do tratamento, o que se deve a fatores multifatoriais como carga terapêutica elevada, exaustão emocional, dificuldades de aceitação do diagnóstico e suporte familiar insuficiente [5,6].

 Uma das consequências mais temidas da má adesão ao tratamento é a cetoacidose diabética (CAD), uma emergência clínica resultado da deficiência absoluta de insulina. Essa condição é caracterizada por hiperglicemia, acidose metabólica e presença de corpos cetônicos no sangue, podendo evoluir rapidamente para quadros de desidratação grave, edema cerebral, disfunção multiorgânica e morte, especialmente em populações pediátricas. Estudos apontam que crianças e adolescentes que não seguem adequadamente o tratamento da DM1 apresentam risco significativamente aumentado de desenvolver CAD, com uma proporção elevada de casos ocorrendo em pacientes com histórico recente de abandono parcial ou total da insulinoterapia [7,8].

 A literatura científica tem evidenciado uma relação direta entre níveis elevados de hemoglobina glicada (HbA1c) e maior incidência de CAD em jovens com DM1. De acordo com estudos, adolescentes com HbA1c acima de 10% apresentam risco até dez vezes maior de desenvolver CAD do que aqueles com bom controle metabólico [9]. Fatores como desinformação, falta de apoio familiar, dificuldades no acesso a insumos terapêuticos e ausência de suporte educacional estruturado agravam ainda mais a vulnerabilidade desses pacientes. Embora novas tecnologias, como bombas de infusão contínua de insulina e sensores de glicose, tenham demonstrado eficácia na melhora da adesão, seu alto custo e acesso restrito os tornam inviáveis para grande parte da população atendida pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

 Considerando que a CAD continua sendo a principal causa de internação e mortalidade aguda entre crianças e adolescentes com DM1, torna-se fundamental compreender os fatores que contribuem para sua ocorrência, em especial a adesão ao tratamento insulinoterápico. Apesar da relevância clínica e epidemiológica do tema, observa-se uma escassez de revisões sistemáticas que abordem especificamente essa relação, o que limita a consolidação do conhecimento e a formulação de estratégias preventivas eficazes.

 Assim, este artigo propõe-se a examinar criticamente as evidências disponíveis na literatura sobre como a não adesão ao tratamento da DM1 influencia o risco de desenvolvimento de cetoacidose diabética em crianças e adolescentes, contribuindo para o aprofundamento da discussão e para o direcionamento de futuras ações em saúde.

• Metodologia

 A presente revisão sistemática foi conduzida conforme as diretrizes estabelecidas pelo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Protocols (PRISMA-P), tendo sido registrada na plataforma International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sob o número de identificação CRD420251010854.

 Este estudo caracteriza-se como uma revisão sistemática, cujas buscas foram realizadas em três bases de dados eletrônicas: Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Cochrane Library e ScienceDirect.

 As etapas de triagem, avaliação de elegibilidade e extração de dados foram executadas de forma independente por dois pesquisadores, atuando em duplicidade. Em um primeiro momento, procedeu-se à triagem dos títulos e resumos dos estudos recuperados, com o objetivo de excluir registros duplicados. Na etapa subsequente, os artigos selecionados foram analisados em sua totalidade para a seleção. Divergências eventualmente identificadas foram solucionadas por meio de discussões consensuais entre os pesquisadores e, quando requerido, com a participação de um terceiro avaliador. Todo o procedimento de seleção foi conduzido por meio da plataforma Rayyan (https://rayyan.qcri.org).

 A estratégia de busca foi elaborada com base nos componentes do acrônimo PICO (População, Intervenção, Comparador e Desfecho). Após a definição dos termos, os descritores foram consultados nos vocabulários controlados “DeCS/MeSH – Descritores em Ciências da Saúde”, sendo selecionados os seguintes termos: Child OR Adolescent AND Diabetes Mellitus, Type 1 AND Treatment Adherence and Compliance OR Insulin OR Glycemic Control AND Diabetic Ketoacidosis OR Hospitalization OR Diabetes Complications. Todos os descritores foram considerados elegíveis caso estivessem presentes no título, resumo ou palavras-chave dos estudos. Utilizaram-se os operadores booleanos “AND” e “OR” para a construção das estratégias de busca.

 Foram incluídos na análise apenas estudos com delineamento de ensaio clínico randomizado, envolvendo populações pediátricas (crianças e adolescentes) com diagnóstico confirmado de diabetes tipo 1. Foram excluídos estudos com populações adultas, com desenhos não randomizados, relatos de caso, revisões, ou que não apresentassem dados quantitativos de desfechos relevantes.

De acordo com os critérios de inclusão e exclusão previamente estabelecidos, foram selecionados 1.437 artigos dos 1.453 inicialmente identificados, conforme ilustrado na Figura 1. Dentre os 1.437 artigos triados, 1.418 foram excluídos por não atenderem aos critérios da revisão. As razões para exclusão foram: população inadequada (n = 1.282), desfecho errado (n = 340), artigo de fundo (n = 276), tipo de publicação não pertinente (n = 3) e tempo de seguimento inadequado (n = 1). Após essa triagem, 19 estudos foram avaliados quanto à elegibilidade, dos quais 15 foram excluídos por apresentarem desfecho não compatível com a pergunta da pesquisa (n = 9) ou população inadequada (n = 6). Dessa forma, foram incluídos 4 estudos na revisão sistemática.

Figura 1 - ​​ Fluxograma do processo de seleção dos artigos.

• Resultados

Foi elaborada uma tabela de avaliação do risco de viés referente aos estudos utilizados como base, por meio de uma série de questões adaptadas do instrumento do NHLBI. A análise foi realizada utilizando os descritores: SIM, NÃO, NÃO SE APLICA, NÃO RELATADO ou NÃO PODE DETERMINAR (Figura 2).

Figura 2 - ​​ Análise do riso de viés dos estudos.

Com isso, foi possível classificar que três dos quatro artigos selecionados possuem alto risco de viés, exceto o Singhal et al. [8], no qual apresenta um risco incerto.

A extração dos dados dos estudos incluídos foi realizada por meio do preenchimento de dois quadros padronizados. O primeiro consistiu em um quadro de sumarização, contendo as seguintes variáveis: autor/ano, objetivo, protocolo de intervenção, risco de viés, desfecho 1, desfecho 2 e conclusão (Quadro 1).

Quadro 1 – Quadro de características dos estudos.

Todos os estudos selecionados foram ensaios clínicos controlados e randomizados. Dentre eles, os trabalhos de Nally et al. [9] e Safari et al. [18] foram classificados como prospectivos e abertos, enquanto o estudo de Singhal et al. [8] foi prospectivo e triplo-cego, totalizando uma amostra de 286 pacientes. Destes, 108 eram oriundos do Irã, com idades entre 2 e 15 anos, organizados em três grupos de 36 indivíduos. O grupo 1 recebeu tratamento padrão com insulina intravenosa contínua, o grupo 2 recebeu tratamento padrão associado à insulina Detemir (0,5 U/kg via subcutânea), e o grupo 3 recebeu tratamento padrão com insulina Glargina (0,5 U/kg via subcutânea). Além disso, 100 pacientes eram provenientes do Egito, com idades entre 6 e 18 anos, divididos em dois grupos de 50: um com tratamento padrão e outro com o mesmo tratamento acrescido de insulina basal subcutânea (Glargina ou Degludec). Outros 28 participantes eram dos Estados Unidos, com idades entre 10 e 18 anos e HbA1c superior a 8,5%. Estes foram divididos em dois grupos, sendo 15 tratados com Degludec e 13 com Glargina. Por fim, 50 pacientes eram da Índia, com idade entre 6 meses e 18 anos e diagnóstico de cetoacidose diabética. Eles foram alocados em dois grupos de 25 indivíduos: um tratado com Ringer com Lactato e o outro com Soro Fisiológico. Assim, a faixa etária total dos pacientes incluídos na análise variou de 6 meses a 18 anos, conforme resumido no Quadro 2.

Quadro 2 – Quadro de características dos estudos.

As análises das intervenções descritas nos artigos selecionados evidenciaram que a administração de insulina Detemir resultou em uma redução média de 7,9 horas no tempo para resolução da cetoacidose, além de uma diminuição de 8,9 horas no tempo de internação em unidade de terapia intensiva (UTI), sem relato de eventos adversos significativos. Em outro estudo, o uso de insulina basal demonstrou benefícios como a redução de 3,5 horas na necessidade de infusão intravenosa de insulina e uma queda na incidência de hipoglicemia de 46% para 24%, também sem efeitos adversos relevantes.

No estudo conduzido por Nally et al. [9], observou-se que a supervisão da administração de insulina basal em ambiente escolar contribuiu para a redução dos episódios de cetose durante os dias letivos, embora não tenha promovido melhora nos níveis de hemoglobina glicada (HbA1c) ou no controle glicêmico geral. Já a pesquisa de Singhal et al. [8], que avaliou a fluidoterapia com Ringer com Lactato em comparação ao Soro Fisiológico, concluiu que o uso do Ringer foi seguro e esteve associado à redução da hipocloremia e à diminuição do tempo de internação em UTI de 68% para 28%, sem registro de eventos adversos significativos.

• Desenvolvimento e Discussão

A revisão da literatura revelou uma escassez relevante de pesquisas que investiguem a relação entre a não adesão ao tratamento do diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e o risco de cetoacidose diabética (CAD) em crianças e adolescentes. Essa limitação, destacada por Ramos et al. [12], é agravada pela heterogeneidade metodológica entre os estudos, dificultando a comparação direta dos resultados. As formas de avaliar a adesão ao tratamento foram bastante variadas, incluindo autorrelatos, registros de internações por CAD e exames laboratoriais como a hemoglobina glicada (HbA1c), assim como os critérios utilizados para o diagnóstico da CAD.

A ampla faixa etária dos participantes (seis meses a 18 anos) representa outro desafio. Isso porque os fatores que influenciam a adesão e o risco de CAD tendem a ser distintos em cada fase do desenvolvimento: crianças pequenas dependem totalmente de seus cuidadores, enquanto adolescentes lidam com questões como autonomia, conflitos familiares e pressões sociais [14]. Diante disso, torna-se fundamental que futuras pesquisas considerem a estratificação por idade para captar melhor essas nuances.

A não adesão ao tratamento é apontada por Chong e Shah [13] como um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de CAD. Em um estudo conduzido na Malásia [13], apenas 5,3% das crianças com DM1 apresentavam adesão satisfatória, medida pela HbA1c, o que se associava a um aumento expressivo das complicações agudas. Estratégias como o uso de insulina de longa ação e a administração supervisionada em ambientes como a escola têm sido estudadas com o objetivo de facilitar a adesão e melhorar o controle glicêmico em adolescentes.

Nesse contexto, Nally et al. [9] conduziram um estudo piloto nos Estados Unidos para avaliar o impacto da administração supervisionada de insulina basal (glargina ou degludeca) em adolescentes com DM1 e HbA1c elevada. Os autores demonstraram que a supervisão escolar reduziu significativamente os episódios de cetose matinal, especialmente com o uso da insulina degludeca, de ação ultralonga.

Além disso, Saffari et al. [18] realizaram um estudo clínico controlado que avaliou o impacto da adesão à insulina basal no controle glicêmico de adolescentes com DM1. Os autores observaram que a utilização consistente de insulina de ação prolongada reduziu significativamente os níveis de HbA1c e a ocorrência de episódios de CAD em comparação aos pacientes com adesão irregular, mesmo quando ambos os grupos utilizavam o mesmo tipo de insulina.

Em estudo conduzido por Simionato et al. [10] , foi evidenciado que a adesão ao tratamento em adolescentes com diabetes tipo 1 é frequentemente prejudicada por dificuldades relacionadas ao esquema terapêutico e à aplicação da insulina, ressaltando a importância de estratégias educativas para melhorar o autocuidado e a motivação desses pacientes.

​​ Resultados semelhantes foram descritos pela Diretriz Brasileira de Diabetes [11], que destaca os benefícios da insulina degludeca em protocolos clínicos para pacientes pediátricos com baixa adesão. A diretriz ressalta que o uso de insulinas basais de longa duração, devido à sua maior previsibilidade e meia-vida estendida, contribui para a redução da variabilidade glicêmica e dos episódios de cetoacidose diabética, mesmo em

contextos familiares com supervisão limitada. Corroborando esses achados, El Haawary et al. [7] também relataram melhora significativa na HbA1c e redução da frequência de CAD em adolescentes com DM1 e adesão irregular após a introdução da insulina degludeca.

No tratamento emergencial da CAD, Singhal et al [8] conduziram um ensaio clínico randomizado triplo-cego na Índia, com o objetivo de comparar a eficácia da solução salina normal e do lactato de Ringer em crianças com CAD. Embora o tempo para resolução da acidose tenha sido semelhante entre os grupos, os autores identificaram uma menor incidência de hipercloremia e uma redução significativa no tempo de permanência na unidade de terapia intensiva pediátrica entre os pacientes que receberam lactato de Ringer.

Essas evidências se somam às já conhecidas associações entre fatores psicossociais e má adesão terapêutica. Sintomas de ansiedade generalizada e comportamento de evitamento escolar foram associados a uma menor adesão ao tratamento do diabetes tipo 1. Além disso, a presença de ideação suicida correlacionou-se com níveis elevados de hemoglobina glicada (HbA1c), indicando um impacto negativo no controle glicêmico desses pacientes [15].

Outro ponto relevante é o papel das tecnologias no tratamento do DM1, como as bombas de insulina e os sistemas de monitoramento contínuo da glicose. Nesse contexto, o estudo multicêntrico de Karges et al. [16] raz evidências robustas ao avaliar mais de 30 mil pacientes jovens com DM1. Os autores identificaram que o uso de bombas de insulina (CSII), em comparação com múltiplas injeções diárias (MDI), esteve associado a uma redução significativa da hemoglobina glicada (HbA1c), 8,04% versus 8,22% (p < 0,001), e das taxas de hipoglicemia grave (9,55 vs. 13,97 episódios por 100 pacientes-ano; p < 0,001) e cetoacidose diabética (3,64 vs. 4,26 episódios por 100 pacientes-ano; p = 0,04). Esses achados reforçam o impacto positivo das tecnologias no controle glicêmico e na prevenção de complicações agudas, especialmente entre pacientes com maior adesão. No entanto, o acesso restrito a essas tecnologias, especialmente no sistema público de saúde, revela importantes desigualdades no cuidado ao paciente com DM1. Entretanto, como destacado pela Rádio USP [17], as desigualdades sociais agravam os desafios no controle do diabetes.

A taxa de hospitalização é um desfecho crucial na avaliação da não adesão ao tratamento do DM1 e suas complicações. Estudos têm demonstrado que a má adesão está diretamente ligada a um aumento nas internações por CAD [13]. A introdução precoce de insulina basal de longa duração (Detemir ou Glargina) foi associada à redução do tempo de internação em unidades de terapia intensiva pediátrica, conforme observado em um dos estudos analisados [18]. Especificamente, a administração de insulina Detemir resultou em uma diminuição de 8,9 horas no tempo de internação em UTI, sem relato de eventos adversos significativos. Da mesma forma, o uso de Ringer com Lactato, em comparação ao soro fisiológico, foi associado a uma redução de 68% para 28% no tempo de internação em UTI, sem registro de eventos adversos significativos [8]. Esses resultados evidenciam que a otimização da insulinoterapia e a escolha adequada de fluidos na fase aguda da CAD podem impactar positivamente a necessidade e duração das internações, refletindo uma melhora nos desfechos clínicos e uma diminuição da sobrecarga hospitalar.

Por fim, a Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD, 2024) reforça a importância de uma abordagem centrada no paciente e na família, com intervenções integradas que envolvam suporte emocional, educação em saúde e uso racional de tecnologias. Tais diretrizes, ao priorizarem o cuidado integral e multifacetado, respondem diretamente à necessidade de mitigar os fatores que levam à não adesão ao tratamento, um dos principais preditores da Cetoacidose Diabética em crianças e adolescentes. O fortalecimento da autonomia do paciente, especialmente no período da adolescência, onde a autogestão é crucial, e o apoio no ambiente escolar surgem como estratégias promissoras. Ao facilitar o manejo diário e promover o engajamento com o tratamento, essas abordagens visam diretamente reduzir a incidência e reincidência de complicações graves como a CAD, melhorando, assim, a qualidade de vida de crianças e adolescentes com DM1 e contribuindo para um melhor controle da condição a longo prazo.

• Considerações finais

A presente revisão sistemática evidenciou que a não adesão ao tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1) é um dos principais fatores associados ao aumento da incidência de cetoacidose diabética (CAD) em crianças e adolescentes. A interrupção da insulinoterapia, aliada ao controle glicêmico inadequado, favorece episódios agudos que elevam a morbimortalidade nessa população. Intervenções como o uso precoce de insulina basal durante a CAD, a supervisão da administração de insulina em ambiente escolar e a utilização de soluções hidroeletrolíticas balanceadas mostraram-se eficazes na melhora dos desfechos clínicos. Tais abordagens destacam-se por sua aplicabilidade mesmo em contextos com recursos limitados. A adesão ao tratamento é influenciada por fatores psicossociais, etários e familiares, o que reforça a necessidade de estratégias integradas que contemplem aspectos clínicos, emocionais e estruturais.

Conclui-se que a prevenção da CAD exige um modelo de cuidado interdisciplinar, acessível e centrado na realidade dos pacientes. Investimentos em educação em saúde, suporte familiar e intervenções escolares devem ser priorizados. Estudos futuros devem aprofundar a eficácia de abordagens mais individualizadas no estímulo à adesão ao tratamento e na prevenção de complicações agudas do diabetes mellitus tipo 1.

• Declaração de direitos

O(s)/A(s) autor(s)/autora(s) declara(m) ser detentores dos direitos autorais da presente obra, que o artigo não foi publicado anteriormente e que não está sendo considerado por outra(o) Revista/Journal. Declara(m) que as imagens e textos publicados são de responsabilidade do(s) autor(s), e não possuem direitos autorais reservados à terceiros. Textos e/ou imagens de terceiros são devidamente citados ou devidamente autorizados com concessão de direitos para publicação quando necessário. Declara(m) respeitar os direitos de terceiros e de Instituições públicas e privadas. Declara(m) não cometer plágio ou auto plágio e não ter considerado/gerado conteúdos falsos e que a obra é original e de responsabilidade dos autores.

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