A importância do armazenamento adequado da insulina na garantia da eficácia no tratamento do diabetes mellitus tipo 1

ARTIGO ORIGINAL

A importância do armazenamento adequado da insulina na garantia da eficácia no tratamento do diabetes mellitus tipo 1

Maria Eduarda Cavalcante Lima¹; Quitéria Mayara Alves da Silva²; Yago Matheus Martins de Lima³; Ana Karlla Lima Correia Barros⁴; Maria Patrícia Rodrigues de Miranda⁵, Maxwell de Arandas Pimentel⁶; Alisson José de Souza Almeida⁷; Camila Rayane Correia de Barros⁸; João Raffael Espiúca Xavier⁹

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1. Introdução

O Diabetes Mellitus (DM), é um conjunto de doenças metabólicas crônicas caracterizadas por persistência nos níveis elevados de glicose no sangue. A glicose, principal fonte de energia do organismo, necessita de insulina, um hormônio produzido pelo pâncreas, para adentrar nas células e ser utilizada. No DM, há um desequilíbrio entre a produção e a atividade da insulina, o que leva a hiperglicemia, ou seja, acúmulo de glicose no sangue [1].

Existem 3 tipos principais de diabetes, o Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1), tipo 2 (DM2) e Gestacional, além de outras menos comuns causadas por doenças genéticas, doenças pancreáticas ou outras condições. O DM1, ocorre quando o organismo não produz insulina, frequentemente devido a uma reação autoimune que destrói as células beta pancreáticas, causando deficiência total ou parcial na produção de insulina. Este tipo é mais comum em crianças e adolescentes, mas pode ocorrer em qualquer idade [2].

Ademais, no DM2, o corpo produz insulina, porém as células não a utilizam de forma eficiente, é a chamada resistência à insulina. Seu tipo é o mais comum e representa em torno de 90% dos casos de diabetes, afetando normalmente os adultos, porém também pode se desenvolver em crianças e adolescentes. Já a diabetes Gestacional, surge durante a gravidez, geralmente no segundo ou terceiro trimestre. Geralmente, desaparece após o parto, mas aumenta o risco de desenvolver DM2 no futuro para mãe e a criança [3].

Em relação aos sintomas, o diabetes pode ser assintomático ou variar a depender do organismo de cada indivíduo, os mais comuns são: sede excessiva, micção frequente, fome constante, perda de peso sem motivo aparente, fadiga, visão turva, cicatrização lenta de feridas e formigamento ou dormência nas mãos e pés. Por outro lado, temos o diagnóstico do diabetes, o mesmo é realizado por meio de exames de sangue que mensuram a glicemia, como a glicemia em jejum, teste de tolerância à glicose oral (TTGO) e a hemoglobina glicada [4].

A insulinoterapia desempenha um papel crucial na terapêutica em casos de deficiência hormonal, é fundamental no tratamento de DM1 uma vez que a ausência ou

redução significativa da produção endógena de insulina demanda administração regular e diária para manter a estabilidade glicêmica, evitar complicações associadas e até mesmo a morte. Tal feito pode ser alcançado por meio de múltiplas doses de insulina (MDI) ou através do sistema de infusão contínua de insulina (SICI) [5, 6].

A estabilidade da insulina é essencial para o tratamento eficaz do Diabete Mellitus, portanto, é fundamental entender a importância de seu armazenamento adequado. A exposição a temperaturas inadequadas pode prejudicar a eficácia da insulina, o que dificulta o controle glicêmico do paciente, tornando o manuseio da doença um desafio ainda maior. O objetivo desse estudo é investigar os efeitos do armazenamento inadequado de insulina e suas consequências para a saúde do paciente diabético, fornecendo informações que possam auxiliar na melhoria da qualidade de vida como também prevenir complicações associadas.

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2. Metodologia

Este estudo é uma revisão integrativa segundo as normas feitas por Souza et al. (2010), realizando uma análise baseada na literatura científica, a fim de obter uma compreensão concreta sobre tema principal do trabalho.

Para o direcionamento do estudo foi estabelecido uma pergunta norteadora: Qual a importância do armazenamento adequado da insulina e sua relação na garantia da eficácia no tratamento da diabetes tipo 1? Foram utilizadas a seguintes bases de dados Biblioteca Virtual em Saúde (BVS); Pubmed; Google acadêmico; Scielo; Brazilian Journal of Health Review. Para realização das pesquisas utilizamos alguns Descritores de Ciências da Saúde DesC, como: Diabetes mellitus, insulina, estabilidade de medicamentos, armazenamento, degradação térmica. Além dos descritores foi utilizado o operador booleano “AND”.

Foram excluídos artigos duplicados, artigos não correspondentes com o assunto e periódicos incompletos e pagos. O tipo de verificação usado para elaborar este estudo trata-se da análise de conteúdo descrita por Bardin (1977), que consiste em um exame detalhado sobre os dados obtidos, para assim ter um maior entendimento e elaborar de hipóteses sobre o tema. Foi estabelecido um período temporal do corte do nosso estudo do ano de 2014 ao ano 2023 e realizado uma análise minuciosa sobre as informações de interesse dos documentos pesquisados sobre o tema, as quais foram submetidas a um exame de dados no que se refere a importância do armazenamento adequado da insulina

Figura 1- Fluxograma prisma para elencação dos artigos da revisão

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3. Desenvolvimento e discussão

Tabela 1- Síntese de artigos

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3.1 Influência do armazenamento na termosensibilidade

A insulina é um hormônio peptídico de extrema importância secretado pelas células beta pancreáticas, o mesmo possui papel fundamental no metabolismo da glicose, sendo absorvido pelas células e convertida em energia. No entanto, no diabetes mellitus (DM), a produção ou a ação da insulina fica comprometida, gerando um quadro de hiperglicemia. Em especial, O DM tipo 1, é caracterizado por uma deficiência absoluta de insulina, tornando essencial a terapia com insulina exógena para o controle glicêmico [1].

Sendo considerado um medicamento termolábil, a insulina tem suas propriedades físicas ou químicas afetadas por variações de temperatura. Essas mudanças podem ser uma simples alteração na textura ou até mesmo a desintegração total da substância. A sensibilidade à temperatura depende da composição molecular da substância e do tipo de mudança que ela é acometida, por exemplo, as vacinas que também são produtos termossensíveis, pois requerem armazenamento em ambientes frios, além disso, o calor excessivo pode causar a desnaturação de seus antígenos (vírus bactérias), tornando-os ineficazes em desencadear a resposta imune que o corpo deseja [7].

Com o intuito de assegurar sua eficácia, segurança e qualidade, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) ditas rigorosas diretrizes para o armazenamento adequado da insulina. As especificações variam conforme os tipos de insulina e a orientação de cada fabricante, porém as condutas mais recomendadas é que seu armazenamento seja feito em geladeira entre a temperatura de 2 °C e 8 °C; evitar guardar a insulina na porta da geladeira, devido à oscilação da temperatura; mantê-la protegida da exposição à luz; e realizar o monitoramento da temperatura constantemente [8].

Da mesma forma, é crucial atentar-se ao manejo específico de cada tipo de insulina para garantir sua eficácia. Por exemplo, recomenda-se que a insulina NPH e a insulina regular sejam armazenadas em geladeira (2-8 °C) após a abertura, por um período máximo de 42 dias. Em contraste, o tempo sugerido para a insulina análoga de ação rápida é de até 28 dias. Alguns fabricantes indicam que frascos de insulina em uso podem ser deixados sem refrigeração a temperatura ambiente, desde que esta não ultrapasse 25 a 30 °C por um período de até 28 dias. O armazenamento correto da insulina é essencial para garantir sua estabilidade, sendo imprescindível seguir cuidadosamente as diretrizes e recomendações [9, 10].

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3.2 A contribuição da logística farmacêutica na termoestabilidade

Medicamentos termolábeis são caracterizados por sofrerem alterações de qualidade, segurança e eficácia quando submetidos a temperaturas fora da faixa estabelecida pelo fabricante. São produtos que necessitam de monitoramento contínuo, principalmente durante o manuseio e transporte para evitar perda da eficácia terapêutica.  O transporte desses medicamento é um grande desafio devido à extensão territorial, à terceirização dos serviços de movimentação de cargas, à inexperiência do profissional responsável por esse manejo, entre outros fatores [11].

Nesse contexto, a RDC 430/2020 trata das Boas Práticas de Distribuição, Armazenagem e Transporte de Medicamentos, estabelece critérios rígidos que medicamentos, especialmente os termolábeis (insulina, vacinas, antibióticos), sejam armazenados e transportados em condições que preservem sua integridade e eficácia. Enfatiza a manutenção de condições ambientais controladas, uso de embalagens adequadas, monitoramento contínuo, capacitação de profissionais, bem como existência de planos de contingência. O cumprimento da norma é fundamental para que os medicamentos cheguem aos pacientes de forma segura e eficaz [8].

A implementação dessas diretrizes é crucial para a logística farmacêutica, que desempenha papel fundamental na manutenção da eficácia e segurança de medicamentos termolábeis, desde a fabricação até a administração ao paciente. Um dos principais desafios é a manutenção da temperatura constante e controlada durante o trasporte destes produtos, devido ao risco de comprometimento de sua eficácia e segurança. A implementação de dispositivos para o monitoramento e registro de dados de temperatura permitem o acompanhamento em tempo real das condições de armazenamento durante o transporte, o que é essencial para identificar e corrigir imediatamente qualquer desvio que possa comprometer a integridade dos medicamentos [12].

Para casos específicos, como o transporte doméstico da insulina, as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes (2019-2020), fornecem orientações detalhadas para garantir a preservação da qualidade e eficácia do medicamento. É possível utilizar uma embalagem comum, basta ter cautela com a temperatura (até 30 °C) e exposição ao calor excessivo e à luz, para preservar a integridade da insulina. Caso seja necessário utilizar isopor ou bolsa térmica com gelo, é importante garantir que o frasco não entre em contato direto com o gelo para evitar o congelamento. A insulina deve ser armazenada na geladeira o mais breve possível para manter sua estabilidade [13, 14].

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3.3 As consequências do armazenamento inadequado

O armazenamento inadequado de tais substâncias, como medicamentos e vacinas, coloca em risco a saúde do paciente, comprometendo a eficácia do tratamento e podendo causar efeitos colaterais graves. O manejo da substância termolábil é o principal resultado do armazenamento inadequado, essas moléculas frágeis sofrem mudanças físicas, químicas e estruturais quando se encontram em temperaturas fora da faixa ideal. Isso pode causar perda de atividade biológica parcial ou total. Por exemplo, quando se trata de medicamentos, isso significa que o medicamento pode se tornar ineficaz no tratamento da doença [14].

Além de ser ineficaz, o armazenamento inadequado pode originar substâncias tóxicas ou alergênicas, considerando que o surgimento de moléculas degradadas pode acarretar um aumento dos efeitos colaterais. Ainda nesse contexto, o risco de contaminação de termolábeis é ampliado, tendo em mente que mudanças bruscas de temperatura podem encorajar o desenvolvimento de microrganismos, como bactérias e fungos. Esses microrganismos podem contaminar o produto e torná-lo impróprio para uso, podendo ainda causar infecções graves, especialmente em indivíduos com imunidade reduzida [15].

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3.4 Aspectos físico-químicos na degradação da insulina

A insulina, um hormônio peptídico crucial no metabolismo da glicose, apresenta características físico-químicas complexas que influenciam sua atividade biológica, estabilidade e comportamento em diferentes soluções. A insulina humana é composta por 51 aminoácidos, os quais são separados em duas cadeias (A e B), adquirindo uma conformação tridimensional complexa [16].

A responsável pela união entre estas cadeias é a ponte dissulfeto, essencial para a estabilidade da molécula. As cadeias são igualmente importantes, na cadeia A, a sequência líder possui a função de facilitar a secreção através das células β pancreáticas. Enquanto a cadeia B abriga o sítio de ligação ao receptor de insulina (IRS), fundamental para a ativação da cascata de sinalização intracelular que regula o metabolismo da glicose [17].

Quanto às suas propriedades termodinâmicas, a interação da insulina com diferentes soluções é crucial para sua absorção, distribuição e ação no organismo. Sendo assim, sua solubilidade em água e em soluções fisiológicas é essencial, afinal permite sua administração por via subcutânea ou intravenosa, tal solubilidade é influenciada pelo pH, temperatura e presença de outras moléculas. A insulina também apresenta um ponto de fusão em torno de 75°C, já suas formas análogas podem ter pontos de fusão mais baixos [17].

Além desses aspectos, esse hormônio necessita de outras moléculas para realizar seu efeito biológico. A exemplo disso, temos a ligação ao receptor de insulina (IRS) que desencadeia a sinalização intracelular, a qual é responsável por regular o metabolismo da glicose. Ademais, a albumina realiza a ligação entre a insulina e o plasma sanguíneo, prolongando sua meia-vida e modulando sua biodisponibilidade. A interação com outras proteínas, como enzimas e transportadores, contribui também para a ação da insulina no corpo humano [18].

Por outro lado, a insulina é constantemente desafiada pela termoestabilidade, visto que a mesma pode comprometer sua eficácia e armazenamento. A estabilidade da insulina é sensível à degradação por proteases, oxidação e agregação, sendo influenciada por fatores como temperatura, pH e presença de estabilizantes. É fundamental compreender esse processo para garantir a entrega segura e eficaz desse medicamento. (Zhang et al., 2014). [19].

Existem evidências de que a degradação da insulina aumenta conforme o aumento de temperatura, principalmente quando permanecem acima de 30 °C. Fisicamente, devido à exposição ao calor excessivo, pode ocorrer a formação de fibrinas e agregados insolúveis, comprometendo a capacidade de ligação da insulina aos receptores do corpo. Quimicamente, ocorrem alterações estruturais da proteína, levando a formação de polímeros covalentes [10].

Os polímeros covalentes têm menor afinidade pelos receptores de insulina no corpo, além disso, podem ser imunogênicos, o que significa que podem ser reconhecidos pela imunidade como substâncias estranhas, levando a uma resposta imunológica como a formação de anticorpos contra a insulina. Outro fator é que essa polimerização leva a alterações físico-químicas da insulina, como redução da solubilidade e estabilidade, tornando-a propensa a formação de precipitados e agregados, resultando em doses inconsistentes. Estas interferências podem gerar alterações farmacocinéticas da insulina, levando a absorção lenta e duração prolongada, o que dificulta o manejo da doença, pois, interfere na capacidade de prever e controlar os níveis glicêmicos do paciente [10].

A termoestabilidade da insulina é um tópico complexo e multifacetado que exige consideração cuidadosa na formulação, embalagem e armazenamento. Visto que, a formulação da insulina, incluindo excipientes e pH, também pode afetar significativamente.

Excipientes protetores e pH ideal podem estabilizar a estrutura da insulina e retardar a degradação térmica. Outrossim, sua embalagem, como frascos de vidro ou cartuchos de plástico, pode influenciar a taxa de degradação térmica. Sendo melhores as embalagens herméticas e com barreira à luz, as quais podem proteger a insulina da degradação induzida por luz e oxidação [19].

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4. Considerações finais

Este estudo enfatiza a importância do armazenamento adequado da insulina, destacando sua sensibilidade térmica e as consequências graves da exposição a temperaturas inadequadas. A insulina, indispensável no tratamento do Diabetes Mellitus, especialmente no tipo 1, requer condições específicas de armazenamento para garantir sua eficácia terapêutica.

As diretrizes estabelecidas pela ANVISA e outras autoridades reguladoras enfatizam a importância de manter a insulina em temperaturas entre 2 °C e 8 °C, longe da luz e de variações térmicas. A violação dessas recomendações pode levar à degradação da insulina, resultando na formação de fibrinas e agregados insolúveis, alterações estruturais da proteína, e até a formação de polímeros covalentes. Essas alterações comprometem a eficácia do tratamento, podendo resultar em doses inconsistentes e um manejo glicêmico imprevisível, além de possíveis respostas imunológicas adversas.

A logística farmacêutica desempenha um papel fundamental na manutenção da estabilidade da insulina desde a produção até a administração ao paciente. A RDC 430/2020 destaca a importância de um transporte controlado e monitorado, do uso de embalagens adequadas e da capacitação de profissionais para garantir a integridade dos medicamentos sensíveis à temperatura. A implementação de dispositivos para monitoramento contínuo de temperatura durante o transporte é essencial para prevenir quaisquer desvios que possam comprometer a qualidade do medicamento.

Além disso, o estudo demonstra que a degradação da insulina não só a torna ineficaz, como também pode dar origem a substâncias tóxicas ou alergênicas, aumentando o risco de contaminação e infecções graves. Portanto, é fundamental seguir as orientações de armazenamento, manuseio e transporte fornecidas pelos órgãos reguladores e fabricantes.

A estabilidade térmica da insulina é influenciada por diversos fatores, incluindo pH, presença de estabilizantes, tipo de embalagem e condições ambientais. Excipientes protetores e um pH adequado podem estabilizar a estrutura da insulina e retardar a degradação térmica, enquanto embalagens herméticas com barreira à luz são eficazes na proteção contra degradação induzida por luz e oxidação.

Dessa forma, a conscientização sobre a importância do armazenamento correto da insulina é vital para pacientes, cuidadores e profissionais de saúde. Medidas simples, como evitar a exposição ao calor excessivo, usar embalagens térmicas durante o transporte e seguir rigorosamente as diretrizes de armazenamento, podem melhorar significativamente o controle glicêmico e a qualidade de vida dos pacientes diabéticos.

Em conclusão, a preservação da integridade da insulina por meio de práticas adequadas de armazenamento e transporte é essencial para o tratamento eficaz do Diabetes Mellitus. A implementação rigorosa das diretrizes regulatórias, a capacitação contínua dos profissionais envolvidos e a conscientização dos pacientes são fundamentais para minimizar os riscos associados à instabilidade térmica da insulina e garantir um manejo seguro e eficaz da doença.

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5. Declaração de direitos

O(s)/A(s) autor(s)/autora(s) declara(m) ser detentores dos direitos autorais da presente obra, que o artigo não foi publicado anteriormente e que não está sendo considerado por outra(o) Revista/Journal. Declara(m) que as imagens e textos publicados são de responsabilidade do(s) autor(s), e não possuem direitos autorais reservados à terceiros. Textos e/ou imagens de terceiros são devidamente citados ou devidamente autorizados com concessão de direitos para publicação quando necessário. Declara(m) respeitar os direitos de terceiros e de Instituições públicas e privadas. Declara(m) não cometer plágio ou auto plágio e não ter considerado/gerado conteúdos falsos e que a obra é original e de responsabilidade dos autores.

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